碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的治疗策略与困惑
碳青霉烯是一类对常见革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌都有效的广谱抗生素，也是不被超广谱酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AMPC）等水解的β-内酰胺类药物，其主要应用对象是对其他β-内酰胺类药物耐药的革兰阴性菌感染的患者。一旦革兰阴性菌对碳青霉烯耐药，治疗上将非常棘手，临床可选用的药物很少。本文重点讨论怎样针对不同的细菌和耐药机制，并结合药物的抗菌特点与各自的不良反应，确定正确的治疗策略等临床医生既关心又困惑的相关问题。碳青霉烯类抗生素属于β-内酰胺类药物的一种，自从第一个应用于临床的亚胺培南上市以来，在重症感染的治疗中发挥了不可替代的作用，拯救了无数的生命，抗菌谱广、对β-内酰胺酶稳定、毒性及不良反应相对较少是其最大的优点。从抗菌谱来看，虽然其对常见的革兰阳性菌、厌氧菌甚至奴卡菌、分枝杆菌也有一定的抗菌活性，但其主要的应用目标是对其他β-内酰胺类耐药的革兰阴性杆菌感染，如产ESBLs的大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、产AMPC的阴沟肠杆菌、沙雷菌及同时产以上两种酶的细菌等。另外，多数厌氧与需氧菌混合感染也是碳青霉烯类药物经验性治疗的适应证。耐药革兰阳性细菌感染如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染不是碳青霉烯类药物的适应证，好在MRSA耐甲氧西林肠球菌（MRSE）尚对许多其他针对性药物（如万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素等）还保持着较满意的敏感度。在碳青霉烯类药物上市后相当长的一段时间内，细菌对其耐药性发生的速度减缓，只是最近十年左右因某些革兰阴性杆菌获得性耐药的速度加快，到了令世人担忧的程度，究其原因，当然与此类药物应用增多有关，但也决不能忽视耐药菌在医院内的传播这一重要因素。有研究结果表明，除碳青霉烯类以外的药物，如喹诺酮、头孢菌素等的应用，也同样能导致细菌对碳青霉烯类耐药。单单限制此类药物的应用，并不能彻底解决耐药问题，笔者一直认为，在我国可能控制好医院内感染比限制药物应用更重要，因耐碳青霉烯类药物的细菌感染主要发生在医院内。
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临床上最重要的耐碳青霉烯类药物的革兰阴性杆菌包括以下几种：耐碳青霉烯类药物的肠杆菌（CRE）、铜绿假单胞菌（CRPA）、鲍曼不动杆菌（CRAB）与嗜麦芽窄食单胞菌，这些细菌的共同特点是主要在医院内传播，往往引起严重的、致命性的感染。以上4种细菌对人类健康威胁程度的排名，国外不同机构是有区别的，美国将CRE排在首位，而世界卫生组织（WHO）的排序是CRAB、CRPA和CRE。笔者认为WHO的排序更符合我国与东南亚地区的实际情况，对我国临床指导意义更大，我们应抛弃只重视CRE而忽视CRAB的观念与做法。应当说明的是，嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类药物天然耐药，而非获得性耐药，碳青霉烯类药物的应用会选择出更多的嗜麦芽窄食单胞菌，但与促进其耐药突变并无关系，因其耐药机制与用药选择与另外3种细菌不同，故本文只谈其他3种细菌。以肺炎克雷伯杆菌与大肠杆菌为主，我国各地区的分离率百分比从个位数到二十几不等。CRE几乎可引起全身任意部位的感染，特别是血流与颅内感染。CRE感染病情险恶且病死率高，被美国卫生部门定位为最紧迫、最具威胁性的耐药菌感染。CRE主要的耐药机制是产KPC型碳青霉烯酶（KPC酶），含有针对性酶抑制剂的合剂、黏菌素、替加环素等可供治疗时选择。在国外先进国家，医院内一旦发现CRE感染即要求严格隔离，并尽量在细菌彻底清除后才允许患者出院，特殊情况下带菌出院的患者，要接受严格的监测与随访。我国大型医院多中心流行病学调查结果表明[1]，医院内获得性肺炎（HAP）的首位致病原是鲍曼不动杆菌，占到30%之多，其中超过70%为CRAB。CRAB也是菌血症与颅内感染的重要致病细菌。对于鲍曼不动杆菌的致病能力国内一直存在着争论，在过去很长一段时间内曾认为其致病性非常弱，甚至某知名专家言：如果分离出不动杆菌来就"不要动"了（意思即不必治疗），现在看此观点是彻头彻尾的错误。不能否定，不同标本中分离出不动杆菌的临床意义不同，无菌的血液、浆膜腔积液中分离出来的意义更大。至于痰标本中分离到不动杆菌，则要结合患者的具体情况来判定是否为致病菌。CRAB的主要耐药机制是产OXA酶（属于Ambler D类β-内酰胺酶），在我国以OXA-23和OXA-24型为主。针对CRAB的治疗药物主要有黏菌素、替加环素及舒巴坦等。其耐药机制是多元的，比较复杂，但其耐药形势最近几年在我国并没有恶化，反而有缓和的趋势。我国HAP分离出的细菌中铜绿假单胞菌占第二位，达22%，其中近半数对碳青霉烯类药物耐药[1]。有关CRPA的好消息是，其虽然对碳青霉烯类耐药，但却对其他某些β-内酰胺类，如哌拉西林、头孢他啶及其酶抑制剂合剂仍保持敏感，同时也有较多β-内酰胺类以外药物可供选择，如环丙沙星、某些氨基糖苷类或黏菌素等。总之，相对于CRE和CRAB，CRPA感染目前在我国可选择的药物相对较多，尚没到"无药可医的程度" 。二、常用治疗碳青霉烯类药物耐药的革兰阴性杆菌感染的药物属广义的β-内酰胺类抗生素中的一种，其主要作用是与其他β-内酰胺类组成合剂，应用于产ESBLs的细菌。舒巴坦单独应用时仅有很微弱的杀菌作用，但唯一对不动杆菌有较好的活性。所以舒巴坦只针对上述细菌中的CRAB，并且也必须与其他药物联合应用。对其他耐碳青霉烯的革兰阴性菌感染，舒巴坦无任何应用价值。一般认为，舒巴坦临床可单用或与其他β-内酰胺类组成合剂，与舒巴坦组成合剂中的其他药物对CRAB是无作用的，但也有研究结果表明，头孢哌酮与舒巴坦组成的合剂，两药间对CRAB有一定的协同作用。在治疗产ESBLs细菌感染时，舒巴坦药物说明书中推荐的剂量一般不超过4 g/d,但用于抗CRAB时可能需要更高的剂量。是四环素的衍生物，其特点是具有非常广的抗菌谱，包括革兰阳性球菌（包括MRSA）、革兰阴性杆菌、厌氧菌及非典型致病原。但铜绿假单胞菌、某些变形杆菌对其天然耐药，因此替加环素可用来治疗CRE与CRAB感染，但不能用于CRPA。应用替加环素治疗严重CRAB、CRE感染时还存在着药物说明书中推荐剂量不足的问题。当MIC即使在敏感范围内的增高时，也可能需要药物说明书中的剂量翻倍使用，或还需要联合其他有效药物。高剂量使用时要注意消化系统的不良反应。是由多黏杆菌产生的一组抗生素的总称，其中只有黏菌素E与黏菌素B可在临床应用，也有人将E称为黏菌素，将B称为多黏菌素。黏菌素在20世纪中期就已开始在临床应用，主要有两大类，即多黏菌素E和多黏菌素B，当时主要用于铜绿假单胞菌感染。后来因对铜绿甲单胞菌效果好，毒性更低的哌拉西林、头孢他啶等的诞生，多黏菌素曾长期停止在临床应用，只在动物领域应用。进入21世纪后，因上述对碳青霉烯类耐药的细菌广泛流行，可选择的药物又非常有限，才恢复了黏菌素在临床的应用。现在我国临床应用的"抗敌素" （硫酸多黏菌素E）等实际上是50年前已批准过的药物。黏菌素对上述CRE、CRPA、CRAB均有效，据笔者有限的临床经验，认为其获得性耐药可能比替加环素发展的要慢。应注意的是，黏菌素并不是对所有的革兰阴性菌都有效，如变形杆菌、沙雷菌等可对多黏菌素耐药，但却对碳青霉烯类仍敏感。因下述含阿维巴坦的制剂只对部分耐药菌有效，替加环素又受到适应证、剂量、体外MIC不理想等因素的限制，临床需应用黏菌素的机会在逐步增多。目前在我国临床应用的只有头孢他啶/阿维巴坦，将来也会有碳青霉烯类与阿维巴坦或其他类似酶抑制剂组成的合剂上市。此类制剂主要用于产KPC酶的CRE感染的治疗，因CRPA很少产KPC酶，且如上述，还有其他药物可供选择，因此选用该类合剂的机会较少。阿维巴坦合剂对大多数CRAB无效，只有少数产OXA-48和OXA-51酶的细菌才可能有效，而我国不动杆菌以产OXA-23和OXA-24酶为主。另外要强调的是，如果CRE是产金属酶的，头孢他啶/阿维巴坦无效，应考虑选用黏菌素或替加环素等。耐碳青霉烯类药物细菌感染的患者往往病情危重，治疗困难，同时也有许多模糊的问题令临床医生困惑，笔者仅列举以下常见问题供读者参考。1．增大碳青霉烯类药物的剂量或双碳青霉烯类药物疗法：文献报道，虽然细菌对碳青霉烯类药物体外不敏感，但当MIC≤16 mg/ml，特别是≤8 mg/ml时，如将碳青霉烯类药物的用量增加，临床也会取得较满意的效果，当然最终结果也取决于采用多大剂量及患者能否耐受。对这一主张笔者是赞成的，但遗憾的是，我国耐碳青霉烯类药物的各种细菌的体外平均MIC往往>64 mg/ml,甚至更高，所以这种策略在我国很难奏效。所谓双碳青霉烯类药物疗法，一般是指在厄他培南的基础上再加一种对非发酵菌也有效的碳青霉烯类药物，前者用来保护后一种药物不被水解，以发挥效果。其本质应与增大剂量区别不大，同样也会受到高MIC值的抵消作用。如前所述，如选用舒巴坦治疗CRAB，必须要联合其他有效药物。至于其他3种药物是否应联合使用，笔者认为一是取决于MIC值，二是病情严重程度。对于MIC值较低的非致命性感染，单一药物也可能取得满意疗效。但对于严重致命的感染，国内大多数指南与专家共识都建议早期联合用药。恰当的联合治疗能收到协同作用，减少单一药物的剂量与不良反应，也可减缓细菌急性获得性耐药突变的发生。联合治疗所选药物，除以上药物互相联合外，也可根据体外药敏试验结果选用氨基糖苷类与喹诺酮类，国外指南建议也可联合利福平或磷霉素，但鉴于我国有关细菌对以上2种药物的耐药情况，一般很难收到效果。多黏菌素B诱发皮肤色素沉着的机制
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黏菌素类虽然开发历史已很久，但在临床上累计应用的时间并不长，难以找到足够符合循证医学观点的研究结果，许多问题仍然模糊不清：
（1）多黏菌素E与B到底哪个毒性更大？笔者记忆中的陈旧观念是B的毒性大于E，这种说法也不是完全没有道理。如同样的剂量时B的毒性可能大于E，但因B是硫酸盐，E是甲磺酸盐，后者要转化成游离的多黏菌素E才能发挥作用，而转化率只有25%左右，并且转化过程是在肾脏进行的，所以现在认为相同的有效治疗剂量，硫酸多黏菌素B的肾毒性要小于甲磺酸多黏菌素E。问题是国内开发的多黏菌素E（抗敌素）是硫酸盐而非甲磺酸盐，按上述理论它是否比甲磺酸盐有更大的优越性，目前尚缺乏证据，有待进一步研究。由于黏菌素类盐基的不同也给有效剂量相互间的换算带来了很多的问题，因篇幅关系，本文省略。
（2）异质性耐药问题：异质性耐药（简单说就是指在有效抑菌圈内仍有少数菌落生长的现象）在黏菌素类比较突出且更常见。异质性耐药可能会带来致病菌难以彻底清除和单一药物易选择出耐药菌优势生长的问题，这种现象的存在也是国内共识对于黏菌素类药物多推荐联合治疗的依据之一，但国外仍有许多指南并不这样认为。谁是谁非，尚待进一步研究。
（3）关于黏菌素治疗后出现色素沉着的问题：笔者应邀去南方某医院会诊，突然看到重症监护室内住着一名"黑人"患者，但仔细看，除面部一致性全黑与黑人无异外，长相仍是中国人。对于笔者的少见多怪，该院同行告诉我，他们对此已经习以为常了，经常能见到此类患者，据说黑色素一旦沉积要停药后3~4个月后才能开始消褪，都是应用了多黏菌素B的结果。据说有些年轻的女性患者，因惧怕此种现象的发生，而无论如何都拒绝应用多黏菌素B。此种副作用是属于过敏（如光敏）反应还是其他原因，真正发生率有多高，是否有种族区别？除多黏菌素B外，多黏菌素E是否也会引起？目前也尚无确切的答案。参考文献：刘又宁，曹彬，王辉，等.中国九城市成人医院获得性肺炎微生物学与临床特点调查[J].中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(10): 739-746.引用: 刘又宁. 碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染的治疗策略与困惑 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2019,42 (3): 161-163. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.03.001
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