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脓毒症患者基于药效与药代动力学的抗感染治疗方案选择（上）

霅溪文献研学社 离床医学 2023-11-22

脓毒症患者基于药效与药代动力

学的抗感染治疗方案选择（上）

潘慧斌、周辉、王志翔 译



摘要


介绍：


由于脓毒症患者随着宿主的生理/病理反应相应的药代动力学随之发生变化，脓毒症患者的抗菌药物剂量选择在临床上仍亟具挑战。在脓毒症救治过程中常常会发现患者血浆抗生素药物浓度处于亚治疗水平，这有可能导致治疗失败和诱导抗菌素耐药性。抗菌药物药代动力学和药效学方面的知识有助于抗菌药物剂量策略的制定。
涵盖领域：
本叙述性综述总结了抗菌药物的药代动力学变化，并提供了有关抗菌剂量优化的有用信息。我们使用PubMed数据库搜索文献，重点研究了脓毒症患者中抗菌和抗真菌药物的药代动力学和药效学特征。
专家意见：
脓毒症患者中，药物分布浓度增加和肾脏清除率变化是抗菌药物药代动力学改变的两个主要因素。传统的“一剂全能”给药策略并不适用于脓毒症患者，因此个体化抗菌药物剂量调整是有必要的。通常，无论肾脏功能如何，应以高剂量给予亲水性抗菌剂（如β-内酰胺类，氨基糖苷类和万古霉素）初始剂量。同时改进的药物给药方法（例如，延长/持续输注β-内酰胺类药物）有助于增加达到药效学靶标的机会。如有可能，应考虑使用药物浓度监测。
关键词：
抗细菌药物，抗真菌药物，抗感染药物，药物监测，药理学，药代动力学，肾脏消除，脓毒症


文章重点


  • 用于治疗败血症的抗菌疗法不仅需要适当选择药物，还需要适当的剂量策略。

  • 脓毒症治疗中抗菌药物的剂量优化需要了解抗菌药物的理化性质和药效动力学（PD）参数，脓毒症患者中发生的抗菌药物药代动力学（PK）改变以及病原微生物的最低抑菌浓度（MIC）。

  • 根据理化性质，将抗菌药物分为亲水剂或亲脂剂。

  • 脓毒症患者中亲水性抗菌素的分布量显着增加主要继发于继发于毛细血管渗漏，大剂量液体复苏，低白蛋白血症，体腔积液和体外循环。

  • 脓毒症患者中亲水性抗菌剂的肾脏清除率明显改变。这些药物的肾清除率（ARC）升高或降低（急性肾损伤）经常发生。

  • 肝衰竭患者的亲脂性抗菌药物清除率可能降低，而ECMO患者的分布量会增加。

  • 亲水性抗菌素的分布量不断增加，无论肾功能如何，脓毒症患者通常需要考虑添加负荷剂量。

  • 在难以治疗的感染中（例如，高MIC病原体，免疫功能低下的患者以及不受控制的感染源），应该考虑长期/连续输注β-内酰胺类药物治疗脓毒症是合理的。

  • 为了优化ICU中的抗菌治疗，越来越多的医疗机构引入了针对β-内酰胺类抗生素的药物浓度监测。

 

1.引文


脓毒症是一种常见且紧急的医疗状况。即便在现代 ICU中，脓毒症的诊治仍充满挑战，且依旧维持了很高的发病率与死亡率。2017年全球脓毒症发病人次预估为4890万，依据相关研究，2010年后发达国家脓毒症患者全因死亡率仍高达12.5-31.8％。

直至2020年的今天，脓毒症唯一确定性的药物治疗方法仍旧只有恰当的抗生素，更不必说感染源控制与支持治疗（如必要时的晶体液与去甲肾上腺素）的重要性。

当临床医师考虑对脓毒症采取适当的抗菌治疗方案时，应该强调的是，不仅抗生素的适当选择很重要，基于药物代谢动力学（PK）与药效学（PD）选择恰当的剂量给药也十分重要。过去由于担心药物附带器官毒性（例如肾毒性和神经毒性），危重病患者过量使用抗菌药物的副作用常常被过度夸大了。另一方面，这些药物剂量的不足（这在同一人群研究中十分常见）可能导致治疗失败并出现抗药性。

然而，由于脓毒症患者救治过程中继发于宿主病理/生理反应（例如毛细血管渗漏）和相关治疗干预措施（例如液体复苏、使用血管活性药物后）后抗菌药物的药代动力学存在显著变化，脓毒症患者治疗过程中的药物剂量优化亟具挑战性。而肾脏替代治疗（RRT）和体外膜肺氧合（ECMO）的应用使得PK更为复杂。DALI（The Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Patients）研究表明，在ICU中接受β-内酰胺类抗生素治疗的感染患者中16%未达到PD指标（50％fT> MIC）。

因此，谨慎的做法是基于脓毒症治疗中PK的变化制定抗菌药物剂量调整策略。本叙述性综述总结了通用于ICU脓毒症治疗的抗菌药物（包括抗真菌药物）的药代动力学变化，并提供了有用的信息来帮助临床医生优化抗菌疗法。值得注意的是，由于某些抗菌药物的数据有限，本文是根据非脓毒症危重患者和非重症患者的数据推断的。

2.基于药效学对抗菌药物进行分类

2.1 抗菌药物的基本药代动力学与药效学

抗菌药物的药代动力学（Pharmacokinetics ,PK）与药效学（Pharmacodynamics ,PD）知识对于优化它们的剂量十分重要。PK描述了给药后体内药物浓度的时间分布过程。PK由所用药物的吸收，分布，代谢和排泄（清除）组成。PD是指药物浓度与对靶病原体的药理作用之间的相关性。根据与临床疗效相关的PD指数，抗菌药物通常分为三类（如图1）：

（1）时间依赖性抗菌药物（例如：β-内酰胺类）：抗菌活性取决于将药物的游离血浆浓度维持在最低抑制浓度（MIC）以上（％fT> MIC）的时间百分比。
（2）浓度依赖性抗菌药物（例如：氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、脂质体两性霉素B）：抗菌活性取决于峰浓度（Cmax）与MIC之比（Cmax / MIC）。
（3）“浓度-时间”依赖性抗菌药物（例如：万古霉素、替考拉宁、喹诺酮类、利奈唑胺、粘菌素、棘白菌素、唑类抗真菌药物等）：抗菌活性取决于药物游离血浆浓度曲线下面积（AUC）与MIC的比率（AUC / MIC）。
对于时间依赖性抗菌剂，频繁的给药次数和给药时间的长度很重要，而对于浓度依赖性抗菌剂，每剂足够的药物剂量很重要。对于“浓度-时间”依赖性抗菌药物，初始剂量和24小时总剂量很重要。

图1 抗菌药物基本药代动力学与药效学

2.2 临床治疗与耐药性抑制问题

根据临床治愈或耐药性抑制的目的，已有学者提出了可变的特定PD指数。例如，用于临床治疗的氨基糖苷的目标PD是Cmax / MIC> 8，而用于耐药性抑制的目标PD是Cmax / MIC> 20。关于临床治疗，一些临床研究显示了一定的PD指数与临床结局之间的相关性，尽管这些研究由于其研究设计而或多或少存在二次验证问题（具有采取小样本量观察性研究得出替代性结论）。另一方面，用于抗药性抑制的PD指标主要是根据临床前（体外或动物体内）研究确定的。而达到PD目标以抑制耐药性出现所需的抗生素剂量通常远高于临床治疗剂量。因此，针对PD指数进行耐药性抑制具有潜在的毒性风险。综上所述，我们认为，为达到专为临床治疗设计的PD指标是合理的。目前有学者正在对耐药性的预防进行研究。

3.按理化性质对抗菌药物进行分类

基于理化性质，抗菌药物也分为亲水性与亲脂性。诸如β-内酰胺类，氨基糖苷类，糖肽类和氟康唑之类的亲水剂主要分布在体循环中，具有相对较小的分布量（Volumes of distribution,Vd），并且大部分通过肾脏排泄。因此，亲水性药物会受到Vd升高和肾脏清除率变化的显着影响，这两种情况在脓毒症患者中较为常见。相比之下，亲脂性药物如氟喹诺酮类，利奈唑胺，大环内酯类，伏立康唑和脂质体两性霉素B等分布于全身，分布量大（ICU现象下分布量几乎没有变化），并且大部分经历肝代谢。因此，同亲水性药物相比，亲脂性药物受PK变化的影响更小。

4.脓毒症中抗菌药物的PK参数改变

4.1 Vd增加

亲水性抗菌药物，例如β-内酰胺类，万古霉素和氨基糖苷类常用于脓毒症的抗感染治疗。在这方面，重要的是要考虑到亲水性抗菌剂初始剂量下的Vd上调（图2-a）。在脓毒症患者中，亲水性抗菌药物的Vd显著增加，例如继发于毛细血管渗漏，大量液体复苏，低白蛋白血症，与体外循环系统（如RRT和ECMO）辅助治疗，以及早前存在或继发相关合并症，会产生腹水和胸腔积液。值得注意的是，毛细管泄漏是亲水性抗菌剂Vd升高的主要且常见原因。脓毒症患者中的血管内皮损伤导致毛细血管通透性增加普遍存在。其导致血管内低血容量和低血压状态，这需要进一步的液体复苏，然后进一步诱发第三间隔积液。一些研究表明，脓毒症复苏过程中亲水性抗菌药物的亚治疗浓度就不足为奇了。

由于脓毒症中Vd上调普遍存在（特别是在脓毒性休克中），无论肾脏功能（肌酐清除率）如何，亲水性抗菌药物（例如ß-内酰胺类抗，万古霉素和氨基糖苷）的初始剂量应高于传统剂量， 以避免剂量不足。
 

图2-a Vd增加
Vd增加会使得Cmax/MIC与AUC/MIC降低

4.2 肾脏清除能力改变

大多数抗菌药物通过肾脏消除。在脓毒症患者中，以肾脏排泄为主的药物相关清除率会出现显著改变（增加或减少）。传统上，常基于预测公式（例如Cockcroft-Gault公式，估计的肾小球滤过率（eGFR）公式）计算获得肌酐清除率（Ccr）以指导抗菌药物剂量的调整。但该预测公式却并不适用于重症患者。对于尿量较多患者（相比于需要肾脏替代治疗患者），我们建议基于至少2小时所收集的尿液标本（最好是8-24小时）计算Ccr，以进行准确的评估。

4.2.1 肾脏清除率增强（ARC）

ARC被定义为:与预期的基线相比，肾脏对代谢产物（和药物）等溶质的清除作用得到了增强。广泛接受的ARC诊断标准是肌酐清除率（Ccr）> 130 mL / min / 1.73m2。脓毒症患者中有18–40％的人存在ARC状态。ARC与抗菌药物（通过肾脏排泄药物）亚治疗性血药浓度有关。在此情况下，治疗失败和多药耐药性（MDR）的出现是令人关注的问题。除脓毒症外，ARC相关危险因素主要有年龄较小、男性、创伤、烧伤、蛛网膜下腔出血和发热性中性粒细胞减少症等。

ARC可导致经肾脏排泄抗菌剂的％fT> MIC缩短，AUC / MIC减小（如图2-b）。ARC与药物亚治疗血清浓度有关，尤其是β-内酰胺类抗生素和万古霉素。此时，应考虑通过延长药物输注时长或者通过持续输注使得β-内酰胺类药物浓度超过说明书血药浓度。目前基于Monte Carlo模拟已提出了多种针对ARC患者的给药策略。与β-内酰胺类和万古霉素相比，氨基糖苷类抗生素（同样经肾脏排泄）可能不会受ARC的很大影响，因为Cmax作为其重要的PD指数受肾脏清除的影响较小，但主要取决于Vd。但是，对于氨基糖苷类抗生素的给药间隔可能需要适当予以调整缩短。经肝脏代谢清除的亲脂性抗生素在ARC状态下无需调整药物剂量。

 

图2-b 肾脏清除率增强（ARC）
ARC降低了％fT> MIC和AUC / MIC

4.2.2 肾脏清除率降低

多达40-50%的脓毒症患者会合并急性肾损伤（AKI）（无论是否存在基础慢性肾脏疾病CKD），这类患者常常存在不同程度的肌酐清除率下降。AKI和CKD会导致抗菌药物经肾脏清除率降低（见图2-c）。既往传统观点认为，应根据肌酐清除率，减少经肾排泄的抗菌药物剂量或延长给药间隔。对于肌酐清除率降低的患者，目前已发布了各种抗微生物药物剂量调整指南。然而，值得我们注意的是，剂量调整（临床医师常常会降低药物剂量）并不适用于第一剂给药，也可能不适用于第二剂给药，这是因为在治疗的早期阶段，血清药物浓度并不受药物清除能力的影响。由于该类患者Vd的显着增加普遍存在，亲水性抗菌药物（例如β-内酰胺类）可能在第一（和第二）剂中甚至需要剂量加倍。Taccone等人认为，对于脓毒症合并AKI的患者，在开始治疗后24小时内降低β-内酰胺治疗剂量与PD目标达成严重减低有关。即使在肌酐清除率下降的情况下，也应在首个24小时内以最大剂量给予亲水性抗菌药物（尤其是β-内酰胺类和万古霉素），然后在24小时后依据Ccr降低给药剂量。

图2-c肾清除率降低
肾清除率降低可提高％fT> MIC和AUC / MIC

4.2.3 肾脏替代治疗（RRT）

约20%的脓毒症患者会接受RRT治疗，该治疗手段可以显著提高亲水性抗菌药物的清除率，尤其是药物分子量较小，且蛋白结合能力较低的抗菌药物（例如β内酰胺类抗生素）。

RRT的治疗方式包括间歇性肾脏替代疗法（IRRT），连续性肾脏替代疗法（ CRRT）和长时间的间歇性肾脏替代疗法（PIRRT）。对于接受IRRT或PIRRT治疗患者而言，亲水性抗菌剂通常需要在RRT治疗结束时添加额外剂量。对于接受CRRT治疗的患者而言，抗菌药物清除受CRRT清除和内在肾功能（如果患者保有一定肾功能）的影响。

影响抗菌药物清除率的影响因素主要包括（a）抗菌药物性能:RRT治疗可以轻松消除蛋白结合能力低且药物分子较小的抗菌剂;（b）CRRT类型：不同的RRT治疗方式（连续血液透析：CHD，连续静脉-静脉血液滤过：CVVH和连续血液透析滤过：CHDF），过滤器类型，过滤流量（Qf），透析液流量（Qd）和血液流量（Qb）等。CRRT清除率主要取决于CHD中的Qd，CHD中的Qd+ Qf，CVVH（后稀释）中的Qf，CVVH（前稀释）中的Qb和Qf。

危重病患者的最佳QF（或QD）剂量为20-25 ml / kg / hr，而更高剂量CRRT的（≥35 ml / kg / hr）也可能会采用。我们应该记住，较高的CRRT剂量将需要较高的抗菌药物剂量。应当注意的是，通过RRT清除的成分是药物的“游离”部分（请参阅以下部分），因此，通常蛋白高度结合的药物，在存在低蛋白血症的情况下，药物游离成分会很快被清除，而结合（非游离）药物则会留在循环中。而药物活性成分是指药物在血液中的游离成分。接受RRT治疗的ICU患者可能会残留一部分的肾功能，尤其在肾损伤恢复期。在这种具有内在肾功能的情况下，会进一步增加某些经肾脏清楚抗生素的剂量。后者残存肾功能影响加上RRT方式的异质性和设施之间的剂量差异，通过“一刀切”的方法来确定最佳的抗菌剂量难以实现。目前对于需要RRT治疗的危重患者药代动力学大型跨国观察性研究正在实施中。这可能有助于为指导ICU内不同RRT治疗患者制定抗菌药物处方。总而言之，接受RRT治疗的患者存在抗菌药物亚治疗性浓度暴露的风险。治疗药物浓度监测（TDM）可能是合理选择抗菌药物剂量的理想选择。然而，目前来说，β内酰胺类药物TDM可能仅在设备资源丰富的医疗机构内可及。危重患者在接受RRT治疗期间的抗生素治疗剂量调整的一些建议详见表4。不受RRT治疗影响的亲脂性抗菌剂通常不需要在RRT治疗期间调整药物剂量。


4.3 低蛋白血症

低蛋白血症在脓毒血症患者中非常常见，ICU中40-50％的患者血清白蛋白浓度低于25 g / L。低白蛋白血症一般不影响抗菌药物PK。然而，低白蛋白血症与药物清除率增加（例如ARC，RRT）、Vd升高（例如毛细血管通透性增加，以及各种体腔中大量积液复合）等因素合并存在，可能会严重影响（如头孢曲松，厄他培南和替考拉宁等）亲水性抗生素和高蛋白结合抗生素的PK参数。这些抗生素由于它们的高蛋白结合能力而具有相对较长的半衰期，但是低白蛋白血症会增加这些抗生素的未结合部分，这导致上述药物肾脏清除率增加和/或Vd明显增加。这种现象可能会导致这些药物的半衰期比通常预期值更短。对于脓毒血症症但没有肾清除率降低的低白蛋白血症患者，头孢曲松可能需要2 g负荷剂量，随后以1.0g q8 h给药，厄他培南给予2 g负荷剂量，随后每1.0g q12 h给药。

4.4 药物代谢率下降

肝衰竭中抗生素PK改变通常在临床上并不重要，通常不需要在这种情况下调整药物剂量。
对于Child-C级肝功能衰竭的患者，建议降低经肝脏清除的亲脂性抗菌药物（如甲硝唑，替加环素和卡泊芬净）的给药剂量。然而，根据最近的一项研究，即使在这种情况下，卡泊芬净的剂量也不需要调整。

4.5 药物吸收减少

口服抗菌剂通常不用于脓毒症治疗，除非处于稳定的病情恢复阶段，在病情恢复阶段，从静脉内给药转换为等效的口服制剂可能是适宜的。然而，在重症患者中，口服抗菌药物的生物利用度并不可靠。然而，由于世界上大部分地区都无法获得抗流感病毒药物的静脉注射制剂，因此，使用最广泛的口服抗流感药物-奥司他韦oseltamivir大多经口或经鼻/口-胃管给药，以治疗由流感病毒引起的脓毒症 。数项研究研究报告称，即使在危重患者中，标准剂量（每天两次，每次75mg）的奥司他韦肠溶剂也足以达到治疗血药浓度，并且几乎没有证据支持剂量增加。

4.6 其它

4.6.1 体外膜肺氧合（ECMO）

过去十年，针对严重ARDS和难治性心源性休克等疾病，ICU医生会越来越多地使用ECMO进行临床管理。当患者接受ECMO支持状态下，抗菌药物的PK参数可能会发生改变。

ECMO可能通过管路容量相关性血液稀释、管路内药物吸附以及ECMO相关病理/生理变化等途径增加亲脂性抗菌药物（特别是高蛋白结合力抗菌剂）与亲水性抗菌药物的Vd。

药物吸附比例取决于药物分子亲脂性程度（因为亲脂性药物更易溶于回路中）和药物蛋白结合力。由于药物在ECMO回路中的大量吸附，亲脂性抗菌药物的Vd升高，对于高蛋白结合力药物尤甚（例如棘白菌素，伏立康唑，脂质体两性霉素B等），这些因素均会导致相关药物的剂量不足。

ECMO期间肾脏清除率的改变可能会影响亲水性抗菌药物的PK参数。ECMO下的高动力状态可能会上调肾脏清除能力，也可能因合并AKI而降低肾脏清除能力，这在接受ECMO治疗的患者中非常常见，该类患者需要RRT治疗的比例高达45%。同等重要的是，我们需要认识到，患者接受ECMO治疗期间相关药物PK的变化也取决于心肺以外的器官功能（此处主要指内在肾功能）。对于接受ECMO治疗的患者，如果资源许可情况下，药物TDM非常有必要。

4.6.2 血浆置换（PE）

PE常常用于自身免疫性疾病（例如血栓性血小板减少性紫癜TTP）和急性严重肝功能衰竭的临床救治。PE的实施涉及到患者自身血浆的祛除并替换为其它液体（例如新鲜冰冻血浆、白蛋白等）。对于低Vd（＜0.2L/kg）以及高蛋白结合力（例如头孢曲松）的亲水性抗菌药物受PE影响（清除）较大。但是，如果在给药后立即进行PE治疗，即使蛋白结合能力相对较低的抗菌药物（例如妥布霉素，庆大霉素和万古霉素等）或Vd相对较高的抗菌剂（例如替考拉宁）也可以被祛除。接受PE治疗后，亲水性抗菌药物需要额外添加给药剂量，尤其是具有高蛋白结合能力的药物（例如头孢曲松）。通常来说，亲脂性抗菌药物由于其先天性高Vd一般无需进行剂量调整，然对于蛋白结合力较大的药物（例如米卡芬净），也可以考虑额外增加剂量。

4.6.3 第三间隙积液的排出

第三间隙体腔内的液体潴留（例如胸腔积液、腹腔积液等）会增加亲水性抗菌药物的Vd，而通过留置引流排出积聚的液体会增加药物的清除率。一项研究表明，接受美罗培南或哌拉西林抗感染治疗的腹腔感染患者进行腹腔引流时，腹腔引流治疗对抗生素清除率的影响分别为3.8%和8.2%。当脓毒症患者使用了亲水性抗菌药物同时接受了高剂量引流治疗（例如1000ml引流液每天），应考虑使用更多频次或更高剂量的抗微生物药物。

5 MIC增加

ICU中病原体的MIC往往较高，并且这种增加趋势在全球范围内逐步蔓延。MIC的增加使得抗生素达到抗菌PD靶标的可能性降低（图2-d）。抗菌药物剂量策略的调整（例如高剂量延长输注/连续输注）可以克服部分细菌不敏感（比敏感截断值稍高的MIC）。延长输注/持续输注β内酰胺类抗生素从理论上可提高％fT> MIC（如图2-e）。

 

图2-d MIC增加
MIC增加会降低％fT> MIC，Cmax / MIC和AUC / MIC
 

 

图2-e延长输注/连续输注方案输注β-内酰胺类抗菌药物
延长输注/连续输注β-内酰胺可提高％fT> MIC
MIC：最低抑菌浓度；
％fT> MIC：药物的游离血浆浓度维持在MIC以上的时间百分比；
Cmax：峰值浓度；
AUC：浓度-时间曲线下的面积

根据Monte Carlo模拟，每8小时 给予持续3h输注2g美罗培南，对于MIC为4 mg / L和8 mg / L的细菌，目标达成概率（the probabilities of target attainment,PTA）（50％T> MIC）分别为100％和85％。最近一项基于Monte Carlo模拟的研究报道称，针对MIC高达128 mg / L的细菌，采取美罗培南两步优化治疗法（采取静脉推注加延长输注时间的手段，每8h给予一剂高剂量（2g）美罗培南）可实现PTA≥90％（50％fT> MIC）。尽管脓毒症患者由于PD改变抗菌药物PTAs会随之减少，高剂量β-内酰胺类抗生素的延长输注/连续输注方案有望改善不敏感高MIC细菌的疗效。一项大型队列研究发现，倘若肺炎克雷伯菌分离株的美罗培南MIC≤8 mg / L（易感MIC≤2 mg / L），同无美罗培南方案相比，含美罗培南的联合治疗方案可以为产碳青霉烯酶-肺炎克雷伯杆菌感染患者带来生存获益。当怀疑为高MIC病原体感染时（如耐多药检出率较高机构，广谱抗菌药物暴露患者，域外旅行者等），可能需要高于标准剂量的抗菌药物方案。 

专家建议：

抗菌药物剂量优化在于达到PD指标的同时，实现临床治愈率最大化的同时，耐药性和药物毒性最小化。脓毒症治疗过程中的抗菌药物剂量优化需要了解一下知识：（a）抗菌药物的理化学特性和PD参数；（b）与脓毒症患者相关的生理/病理反应与治疗干预相关性PK改变；（c）目标病原体MIC。传统的“一剂全能”抗菌药物剂量策略并不适于脓毒症患者，需要进行个体化的抗菌剂量调整。为了增加达到PD指标的可能性，TDM的应用和改进的给药方法（例如，β-内酰胺类抗生素和万古霉素，每日一剂氨基糖苷类给药）是两种主要方法。从临床实践的角度来看，考虑到由于亚治疗性抗菌药物浓度引起的治疗失败风险高于药物毒性风险，在脓毒症治疗的初始阶段接受更高剂量的抗菌药物剂量是可以接受的。

亲水性抗菌药物：

  • 为应对抗菌药物Vd增加，应考虑给予复合剂量-在最初的24小时内增加药物供给剂量。氨基糖苷类药物可能需要超标准剂量用药，才能达到目标Cmax / MIC。

  • 万古霉素可以考虑连续静脉输注用药，这有助于增加药物游离血浆浓度曲线下面积（AUC）与MIC的比率（AUC / MIC），并减少肾脏损伤。建议间歇收集患者尿液测定Ccr,以决定药物维持剂量。

  • 对于“难治性感染”（例如，高MIC病原体，免疫功能低下的宿主和不受控制的感染源）患者，使用β-内酰胺类抗生素时，建议延长输注/连续输注以保持更高的％fT> MIC。

  • 对于经肾脏排泄药物（例如氨基糖苷类，万古霉素和β-内酰胺类抗生素等），当机体处于ARC状态时，建议适当增加药物剂量，而肾脏清除能力减退时，适当减少药物剂量。

  • 对于亲水性抗生素，还需要在IRRT结束时追加剂量。在CRRT治疗过程中，维持剂量取决于RRT方式，滤器类型，过滤流速，透析液流速和血液流速等。在接受RRT治疗时，可以考虑选择受影响较小的亲脂性抗菌药物。

  • 对于低蛋白血症患者，在使用高蛋白结合力抗菌剂（例如头孢曲松）时，可以考虑增加用药频次。

  • ECMO治疗期间，药物Vd增加，随之药物清除过程也发生变化。该方面的研究数据尚缺乏，建议使用TDM。此时，万古霉素PK参数存在显著变异，建议持续输注给药。

  • 由于PE治疗会同时清除抗菌药物，PE治疗期间应避免使用高蛋白结合力抗菌剂或在PE后使用。

  • 携带引流量超过1000ml/天的外部引流管，可能需要添加额外剂量的抗菌药物。


亲脂性抗菌药物：

  • 大多数情况下，无需针对肾脏功能、RRT治疗和低蛋白血症额外调整复合剂量和维持剂量。

  • 如果患者发生肝功能衰竭，请考虑避免或减少使用经肝脏清除的亲脂性抗菌剂。

  • 在ECMO治疗期间，具有高蛋白结合能力的亲脂性抗菌剂（例如伏立康唑和两性霉素B）易被管路吸附，建议在TDM指导下调整抗菌药物剂量。


未完，下篇且看今日推文：
脓毒症患者基于药效与药代动力学的抗感染治疗方案选择（下）


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