新型冠状病毒感染引起的肺间质病变诊断和治疗专家建议
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是一种急性感染性疾病，主要累及肺部，其病原体为2019新型冠状病毒（SARS-CoV2）。自2019年12月以来，全国确诊感染病例数已超过8万例。COVID-19在影像学上可表现为双肺间质性炎症，约30%~60%的患者出现不同程度的肺间质改变，但大部分患者预后良好。目前临床对于如何处理COVID-19引起的肺间质病变方面较为困惑，为此我们邀请国内间质性肺疾病领域专家制定了本建议，旨在为国内同道处理COVID-19引起的肺间质病变时提供参考意见。由于目前疫情发生时间短，临床资料和相关研究数据尚不充分，今后将会根据最新的研究结果对本建议做相应更新。
一、COVID-19患者肺间质病变的影像学特征
（一）病程各阶段的影像学特征
COVID-19的影像学表现类似于严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸系统综合征（MERS），以肺部磨玻璃影、实变和间质受累为主要特征。
1.疾病早期：
表现为单发或多发的局限性磨玻璃阴影、结节或斑片状磨玻璃阴影，病变内可见细支气管充气征，病变多位于胸膜下，以中下肺分布为主。部分病灶内可见细网格影，而非小叶间隔受累导致的粗网格影。这种病变性质和分布特点提示疾病早期主要累及小叶内间质（图1）。
2.疾病进展期：
常见多发新病灶出现。原有病变多数病灶范围扩大、融合，呈肺小叶分布，病灶内出现大小、程度不等的实变，可有结节和晕征等。在危重症型，双肺可呈弥漫性实变，双肺大部分受累时呈“白肺”表现（图2，3），影像表现可为与非特异性间质性肺炎（NSIP）及机化性肺炎进展期相一致的改变。部分患者在疾病较早期即可出现双肺弥漫的条索、网格影、胸膜下线，提示存在着纤维化过程（图4，5）。
3.修复期：
病灶开始逐渐吸收、消散。部分病灶可经历边缘收缩、实变加重的机化过程。有些患者在核酸连续转阴后病灶仍吸收不理想，甚至出现网格影增多、胸膜下线形成，支气管逐渐扭曲和牵张性支气管扩张的纤维化过程（图6）。
（二）COVID-19影像学与病理学的关联性
二、SARS-CoV2引起的肺损伤及肺纤维化的机制
COVID-19相关的临床和基础研究仍在开展中，对其致病机制目前知之甚少。由于SARS-CoV2和严重急性呼吸综合征病毒（SARS-CoV）在基因序列上的高度同源性、作用受体相同以及临床表现有诸多相似之处，目前对SARS-CoV2致病机制的理解多来自SARS-CoV的机制研究。
（一）SARS-CoV2导致肺损伤的机制
SARS-CoV2主要是通过病毒的刺突蛋白（S蛋白）与呼吸道上皮细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）蛋白的结合进入细胞内部，介导急性炎症反应，导致肺部损伤。文献报道，SARS-CoV2的S蛋白结合人体ACE2的亲和力是SARS病毒S蛋白的10~20倍，这也给SARS-CoV2传染性提供了相应的解释。
在病毒感染引起的免疫反应中，淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞被激活，释放大量的炎症因子/趋化因子，形成“细胞因子风暴”（cytokine storm），这是导致急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。
（二）SARS-CoV2导致肺纤维化的机制
三、COVID-19引起肺间质病变的临床评估
（一）胸部高分辨率CT（HRCT）
HRCT是COVID-19诊断和鉴别诊断以及评价是否有肺间质病变首选且最佳的影像检查技术。
COVID-19诊断的金标准是病毒核酸或血清特异性抗体测定阳性。影像学检查的价值在于更早更快地检出病变、判断病变性质、评估疾病严重程度，以及随访疾病变化情况，是病毒学检测的重要补充手段。
（2）非感染性疾病，如：血管炎、急性间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、机化性肺炎、药物性肺损伤等。
（3）急性期危重者则根据临床需要决定。
（二）辅助评估肺间质病变严重程度的指标
KL-6在正常肺组织和终末细支气管上皮细胞只有极少量表达，在退变的Ⅱ型肺泡上皮细胞表达增强。外周血KL-6水平可敏感地反映肺泡上皮和间质的损伤程度。
SP-D是Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的细胞表面活性物质的主要成分，在肺纤维化及ARDS患者中显著升高。
晚期糖基化终末产物受体（RAGE）主要由Ⅰ型肺泡上皮细胞产生，研究发现血浆中RAGE水平增加与肺泡细胞损伤有关，并且与肺损伤的严重程度相关。
上皮细胞生长因子受体（EGFR）信号通路在肺纤维进程中发挥重要作用，其配体EGF、TGF-α在肺纤维化患者中显著升高。
（三）肺功能检查
间质性肺疾病患者肺功能的特征是限制性通气功能障碍和弥散功能下降。6个月内 DLCO占预计值%下降≥15%和（或）基础DLCO占预计值%<35%是患者预后不良的危险因素，需积极的随访监测，随访间隔时间通常为1~3个月。
目前尚缺乏新COVID-19引起间质性肺病患者的肺功能研究资料，急性期患者通常无法完成肺功能检查；且呼吸道传播疾病是肺功能检查的相对禁忌证，因此在COVID-19的传染期不建议进行肺功能检查评估病情。对于病情稳定好转、SARS-CoV2核酸检测连续2次以上阴性，且随访4周无复发者，建议参照普通的间质性肺疾病患者进行肺功能检查。
（四）呼吸困难评分（medical research council， MRC）评估病情
MRC评分和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分，既可评估阻塞性肺通气患者的呼吸困难程度，也可用于间质性肺疾病等限制性肺通气障碍患者，在一定程度上较真实地反映患者的肺功能状况及呼吸困难程度，具有较好的临床价值。由于MRC评分易操作、安全且相对简单快捷，因此建议尝试性用于COVID-19引起的肺间质病变患者的病情评估。
（五）6 min步行试验
6 min步行试验是一种简单、安全且廉价的评估患者病情的方法。文献报道，6 min步行试验中氧饱和度降至88%或以下是寻常型间质性肺炎（UIP）和非特异性间质性肺炎患者死亡的预测指标。UIP或NSIP患者的血氧饱和度每降低1%，病死率增加23%。IPF患者6 min步行距离<250 m时，1年死亡风险增加2倍，随访24周后下降50 m提示1年死亡风险增加约3倍。
尽管目前尚缺乏相关循证依据的支持。对于重症期、急性期的患者不建议进行6 min步行试验评估病情，但在康复期可通过6 min步行试验指导患者的治疗及预后的评估。
四、COVID-19引起肺间质病变的处理
需要指出的是， COVID-19引起的肺间质病变不同于特发性间质性肺炎（IIP）和结缔组织疾病相关性间质性肺病（CTD-ILD）。部分COVID-19引起的肺间质病变随着时间的推移，有逐渐好转的趋势。因此对于COVID-19引起的肺间质病变患者，建议早期以严密观察为主，只有胸部HRCT表现为明确间质性病变，且动态随访有逐渐加重趋势，肺功能有明确恶化者，才应考虑给予抗纤维化治疗。
SARS-CoV2感染在不同的患者临床表现差异较大，根据严重程度可表现为轻型、普通型、重型、危重型；根据临床过程可分为急性期（早期、进展期）、修复期和康复期，因此针对每一个患者应给予个体化的管理和精准治疗，治疗方法应综合对症支持治疗、药物治疗、中医药、康复等多种治疗方法，以达到降低远期肺纤维化发生率，或减少肺纤维化进展的目的。
（一）急性期治疗
COVID-19患者急性期的肺部病理及影像学表现以炎症渗出为主，而非肺纤维化为主。绝大多数情况下，无法预测患者后期是否会出现不可逆的肺间质纤维化改变，因此该阶段的治疗主要是针对病毒感染本身的治疗及支持治疗，以密切观察和预防为主，不主张过早使用抗纤维化药物。
1. 一般支持治疗和抗病毒治疗：
可根据目前国家卫生健康委员会与国家中医药管理局发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中所建议的治疗方案，对患者进行营养支持治疗，并可使用干扰素、洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹、阿比多尔等抗病毒药物治疗。争取早诊断早治疗，尽量缩短病程，从而减少肺纤维化发生的几率。
2. 呼吸支持治疗：
对于一般患者，SpO2<92%时可给予氧疗，将SpO2维持在92%~96%，避免过度氧疗。对于需要机械通气的重症患者，应在保证适度的潮气量前提下，尽量使平台压<30~35 cmH2O；同时避免使用高水平PEEP（>15 cmH2O），从而减少机械通气相关的肺损伤。
3. 抗炎治疗：
4. 抗氧化治疗：
（二）修复期的治疗
1.抗纤维化治疗：
修复期的主要肺部病理表现是损伤修复，纤维增生等组织机化现象。在该阶段出现肺间质病变的发病机制与肺成纤维细胞的表型改变，转变为肌成纤维细胞，合成大量胶原纤维有关。因此在该阶段，如果胸部影像学上出现肺间质纤维化的征象，如胸膜下线、牵张性支气管扩张、肺结构扭曲或蜂窝样改变等，且病变进行性加重时，才可酌情考虑使用抗纤维化药物。需特别指出的是目前尚无吡非尼酮、尼达尼布治疗COVID-19引起肺纤维化的循证医学证据。
（1）吡非尼酮：
抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。在动物和体外实验中，吡非尼酮能够抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积。吡非尼酮能够显著地延缓肺纤维化患者用力呼气肺活量下降速率，可推荐酌情使用（400~600 mg，3次/d）或吡非尼酮联合N乙酰半胱氨酸治疗。不良反应包括光过敏、乏力、皮疹、胃部不适和厌食等。
（2）尼达尼布：
是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上可延缓肺纤维化进程。可推荐酌情使用尼达尼布（150 mg，2次/d）治疗。常见不良反应为腹泻、恶心呕吐、肝酶升高和血小板减少等。
上述抗纤维化药物存在着一定的副作用且价格昂贵，临床医师在使用时需要评价患者的风险获益比。
2.糖皮质激素治疗：
针对部分患者在修复期出现明显肺间质病变，或影像学表现肺间质病变较急性期进展，特别是血清炎性指标升高，肺部影像学以机化性肺炎或NSIP为主要表现的患者，使用糖皮质激素的指征、疗程可适当放宽。建议使用中小剂量激素（1~2 mg/kg体重），疗程可适当延长至2~4周，有助于肺内炎症渗出性病变的吸收，减少肺纤维化的发生。
（三）康复期的治疗
（四）中医药治疗
（五）康复治疗
五、结语
由于COVID-19疫情发生时间尚短，对该病发病机制、传播方式、临床表现、治疗、预后等各方面的研究都还未能深入开展。经过国内外医务工作者的不懈努力，我们已经对该病毒有了粗浅的认识，但是仍有大片的空白领域有待探究。随着对病毒本质认识的不断深入，相信我们会逐步获得诊断、评估、治疗等更多、更强力的有效手段，制定出更全面、更规范的诊疗方案。
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