新型冠状病毒肺炎影响心血管系统的可能机制及治疗对策
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起。COVID-19最常见的并存疾病为高血压、糖尿病及心血管疾病，既往并存疾病与COVID-19的严重程度和死亡率有关。同时，COVID-19会导致心血管并发症，包括心肌损伤、心力衰竭、心律失常、心原性休克等。目前COVID-19引起心血管系统损伤的机制尚不明确，有心血管疾病病史的COVID-19患者继续应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）是否安全也成为焦点问题。本文就COVID-19对心血管系统影响的可能机制及对策做一综述。
一、COVID-19影响心血管系统的可能机制
（一）病毒直接攻击还是心脏间接受损
2020年2月中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队提出，血管紧张素转化酶2（ACE2）是SARS-COV-2进入细胞的受体，COVID-19患者常合并心血管系统受累，而心脏是ACE2高分布器官，因而有学者认为心血管受累为SARS-COV-2直接攻击心脏引起，然而支持这一观点的证据并不充分。
1.ACE2是SARS-COV-2进入细胞的受体，证据尚不充分：武汉病毒研究所对病毒展开测序研究，发现SARS-CoV-2与引起重症急性呼吸综合征的冠状病毒SARS-CoV序列同源性为79.6，进而在细胞水平得出，与SARS-CoV类似，ACE2可能也是SARS-CoV-2进入细胞的受体的结论。随后，西湖大学周强实验室利用冷冻电镜技术进一步证明SARS-Cov-2与ACE2在体外可以结合。但是以上研究均为体外实验，尚不能说明SARS-Cov-2与ACE2在体内的结合情况、生物学过程及生物学效应。
在SRAS-Cov-2的致病性研究中，野生型小鼠对SARS-Cov-2先天不易感，而表达人ACE2的转基因小鼠则能感染SARS-Cov-2后发病，表明人ACE2确实参与了SARS-CoV-2向细胞的转运，但是具体转运机制尚不清楚。
此外，ACE2作为SARS-Cov-2的受体与临床表现存在矛盾。ACE2组织分布与COVID-19主要累及器官及严重程度不相符，COVID-19主要累及呼吸系统，而ACE2在消化道、肝胆、泌尿系、男性生殖系统表达最高，而在肺脏、鼻腔、淋巴分布极少。因此，这增加了病毒进入ACE2低表达细胞需要其他辅助因子的可能性，而当病毒载量较高时，SARS-Cov-2也有可能独立于ACE2进入细胞。
综上，虽然心脏是ACE2高分布器官，但ACE2是SARS-Cov-2进入宿主细胞受体的说法目前证据尚不充分，心脏受累可能并非由SARS-COV-2通过ACE2直接攻击心脏引起。
2.心血管病理改变不支持病毒直接攻击：COVID-19的心血管病理改变主要表现为：①部分心肌细胞可见变性、坏死，间质充血、水肿；②全身主要部位小血管可见内皮细胞脱落、内膜或全层炎症；③可见血管内混合血栓形成、血栓栓塞及相应部位的梗死，主要脏器微血管可见透明血栓形成；④心脏SARS-Cov-2核酸检测阳性率低，偶见阳性。这也进一步提示心脏受累并非主要由病毒直接攻击引起。
综上，考虑COVID-19的心血管受累并非由SARS-COV-2直接攻击心脏引起，可能多为继发损伤。
（二）COVID-19患者心血管损伤表现及可能机制
多项研究描述了COVID-19患者心血管损伤的临床表现，主要包括心肌损伤、心律失常、心力衰竭、心原性休克等。
1.心肌损伤：心肌损伤是COVID-19住院患者常见的并发症，并与较差的预后相关，表现为肌钙蛋白升高或心电图/心动超声检查出现新的异常，如出现急性冠脉综合征、心肌炎、应激性心肌病等表现。在一项研究中，对2 736例COVID-19患者在入院24 h内检测了心肌肌钙蛋白I（cardiac troponinc I，cTnI），其中985例（36%）患者cTnI升高，且与死亡风险增加相关，而这些患者往往年龄较大，合并有心血管疾病病史。这种心肌损伤是否为病毒直接攻击心脏引起是心血管领域争论的焦点。
美国一项基于32例COVID-19死亡患者的尸检结果显示，死亡患者中常见合并症包括高血压（70%）、冠心病（33%）、慢性心力衰竭（20%），77%的患者cTnI升高。广泛血栓栓塞是重要的病理发现，其中27例（84%）患者存在血栓，多见于呼吸系统（n=25例，78%）和心血管系统（n=8例，25%）。心血管系统主要病理发现包括：心肌内微血栓形成（19%）、心脏扩大（93%）、心肌肥厚（80%）/心肌间质纤维化（67%）、中度动脉粥样硬化（57%）、急性心肌缺血（17%），未发现与病毒感染相关的心肌炎，也未发现病毒包涵体。上述尸检结果表明，COVID-19的心脏病理主要表现为慢性损伤模式，说明COVID-19患者心血管损伤主要是原有心血管合并症加重和心脏栓塞。
一项研究纳入18例合并心电图ST段抬高的COVID-19患者，44%的患者诊断为急性冠状动脉血栓形成导致的心肌梗死，56%的患者冠状动脉造影未发现明显栓塞。另一项基于40例COVID-19死亡患者尸检的研究显示，35%的患者发现心肌坏死，而最常见的心肌坏死原因为心脏微血栓（64%），与ST段抬高型心肌梗死（合并或不合并COVID-19）患者的冠状动脉血栓及非COVID-19死亡患者的心外膜冠状动脉血栓相比，这种心脏微血栓中纤维蛋白-Ⅱ及终末补体复合物C5b-9含量更高。研究显示，COVID-19患者可出现过度炎症反应，白细胞介素-6、12、7和肿瘤坏死因子-α等炎症因子明显升高，导致体内稳态失衡，这有利于纤维蛋白形成而非纤维蛋白溶解；此外，病毒激活补体替代途径和凝集素途径，介导严重的微血管内皮损伤，促进微血栓形成，最终出现凝血功能障碍，包括血小板减少、D-二聚体水平升高等。这种凝血功能障碍是否符合弥散性血管内凝血，目前仍有争议，但其与局灶性心肌坏死、心功能不全及心肌损伤标志物的增加明显相关。
严重的病毒感染可引起全身性炎症反应综合征，增加原有斑块破裂风险，损伤血管内皮导致血栓形成，引起心肌梗死。同时，低氧血症、血管痉挛/收缩导致心肌供氧减少，而严重感染、败血症等又导致心肌需氧增加，这种氧供需失衡可能导致既往合并冠心病的患者出现持续心肌缺血，心肌损伤标志物水平增加。SARS-CoV-2诱导的过度炎症反应形成细胞因子（炎症）风暴，可以直接造成非缺血性心肌损伤，如心肌炎、应激性心肌病、心脏抑制。
2.心力衰竭和心原性休克：心力衰竭包括既往慢性心力衰竭急性发作和新发心力衰竭。中国一项报告显示，在191例COVID-19住院患者中，23%被报告并发心力衰竭，而死亡患者中心力衰竭的比例远高于存活患者（52%比12%）。
以往冠状病毒感染和流感流行的数据表明，病毒感染可以加重先前存在的心力衰竭。SARS-COV-2感染导致慢性心力衰竭患者急性加重的风险很高，而上述诱发COVID-19患者心肌损伤的原因都可能会导致慢性心力衰竭的急性失代偿和新发的心力衰竭。据报道，15%~29%的COVID-19患者会合并急性肾损伤，这可能会导致容量超负荷，从而诱发慢性心力衰竭急性加重。炎症风暴本身也是急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性发作的发病因素。此外，如前文所述，广泛血栓栓塞是COVID-19患者最常见的病理表现，最多见于肺部，加之感染导致的弥漫性肺泡损伤，这些都可能引起急性右心衰竭。
3.心律失常：一项纳入138例COVID-19住院患者的研究发现，16.7%的患者可出现心律失常。在心肌损伤标志物水平升高的患者中，恶性心律失常明显更常见，这表明有心肌损伤的患者更有可能出现心脏功能的损害和心律失常。病毒感染后的缺氧、代谢紊乱、神经内分泌过度激活、全身炎症反应等均能诱发心律失常。另外，用于COVID-19治疗的药物也有可能诱发心律失常，比如羟氯喹和阿奇霉素有极高的QT间期延长风险。
二、COVID-19影响下针对心血管系统疾病的治疗对策
心血管疾病为COVID-19患者最常见的并存疾病，既往心血管疾病患者罹患COVID-19后，病情往往更加严重，死亡风险也更高，同时COVID-19也会诱发心血管合并症，因此如何应对COVID-19影响下心血管疾病的管理显得尤为重要。
（一）有效监测
（二）RASSi应用的安全性
（三）免疫调节
（四）抗凝治疗
（五）机械支持治疗
总之，COVID-19的高度传播性导致了一场全球大流行疾病，感染人数达到创纪录水平，死亡率也远远超过以往与冠状病毒相关的其他疫情。心血管系统损伤在COVID-19中很常见，往往也预示着更差的预后。目前心血管损伤的机制尚不完全明确，需要更多的研究进一步阐明。针对心血管系统的治疗需要综合考虑诸多因素，包括ACEI/ARB的使用、抗凝、免疫抑制/调节和血流动力学支持等，相信随着更多临床经验的积累和更多相关研究的完成，COVID-19患者的治疗会更完善、更精准。
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