新型冠状病毒肺炎免疫失衡与免疫调节治疗

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）可导致肺部进行性损害，重症患者继发ARDS和多器官功能衰竭，危及患者生命。现有的研究结果显示，重症COVID-19患者炎性反应的进行性加重表现为炎性因子的高表达和外周血淋巴细胞水平持续性降低，肺部病理表现为肺泡及间质大量淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润，炎症反应和由此带来的免疫失衡在COVID-19发生发展过程中起着核心作用。

一、COVID-19与免疫失衡

1．细胞因子风暴：

有回顾性研究结果显示，COVID-19患者淋巴细胞减少，入住ICU的重症COVID-19患者血浆IL-2、IL-7、IL-10、G-SCF、IP-10、MCP-1、TNF-α水平明显高于非ICU患者。随后的研究进一步证明重症COVID-19患者外周血CD₄⁺细胞、CD₈⁺细胞、B细胞、NK细胞、CD₄⁺/CD₈⁺显著低于轻症患者，血浆IL-6、IL-10、IL-4、IL-17水平显著高于轻症患者。王福生院士团队对COVID-19死亡患者尸检结果发现，肺泡腔和肺间隔内大量以淋巴细胞为主的单核和巨噬细胞浸润，回顾分析患者死亡前外周血CD₄⁺和CD₈⁺ T细胞呈过度激活状态，表现为CD₄⁺ T细胞中高度促炎性CCR4⁺CCR6⁺Th17增加，CD₈⁺ T细胞的高细胞毒性。因此，COVID-19患者存在大量促炎细胞因子的释放，且炎症细胞因子风暴与疾病严重程度有关。研究证明，新冠病毒入侵人体后首先累及气道上皮和肺泡上皮细胞，细胞内病毒RNA可激活Toll样受体（TLRs），主要为TLR3和TLR7，诱导干扰素调节因子（IRF）3或IRF7活化途径，从而增加Ⅰ型干扰素（IFN）-α/β的转录。该途径还可以通过激活核因子（NF）-кB诱导促炎细胞因子和趋化因子的转录，募集中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞至炎症部位；同时NF-κB还可诱导炎性体蛋白的释放，后者活化可裂解并活化caspase-1生成IL-1β和IL-18，扩增炎症级联反应。病毒感染的气道或Ⅱ型肺泡上皮细胞还可导致损伤相关的分子模式（DAMP）和病原体相关的分子模式（PAMP）分子释放，激活树突细胞，后者迁移至区域淋巴结以激活细胞毒性（CD₈⁺）和辅助（CD₄⁺）T细胞，并诱导特异性记忆T细胞分化。同时DAMPs、PAMPs、内吞病毒和流感病毒本身会诱导肺泡巨噬细胞和树突细胞释放Ⅰ型IFN和炎症因子。病毒感染时局部中性粒细胞和单核细胞募集，负反馈调节受损，进一步放大炎症反应。

2．细胞免疫功能紊乱：

细胞因子风暴必然会带来免疫功能紊乱，多项研究对COVID-19患者机体免疫细胞、尤其是CD₄⁺、CD₈⁺ T淋巴细胞亚群及活性进行了进一步分析，发现COVID-19患者主要表现为外周血、脾脏和淋巴结内总淋巴细胞（CD₄₅⁺）、T淋巴细胞（CD₃⁺）、CD₄⁺ T细胞、CD₈⁺ T细胞、B细胞（CD₁₉⁺）计数减少，但CD₈⁺ T细胞毒性明显增强。而因淋巴细胞归巢效应，大量淋巴细胞选择性迁移到肺组织，部分重症COVID-19患者肺部集中了机体50%以上的淋巴细胞和80%以上的免疫细胞，局部趋化和聚集效应明显。故淋巴细胞归巢可能是COVID-19患者早期外周血、脾和外周淋巴结淋巴细胞减少，而肺泡及肺间质内大量炎性单核细胞、淋巴细胞和促炎性巨噬细胞浸润的机制之一。在抗原和IL-2持续刺激下，活化T淋巴细胞表达Fas和FasL能力增强，二者结合后通过DD（death-domain）作用募集FADD（fas-associated death-domain protein）组成死亡诱导信号复合体，激活caspase-8及效应caspase执行细胞凋亡，被称为激活诱导的细胞死亡（activation-induced cell death，AICD），导致CD₄⁺ T细胞和CD₈⁺ T细胞过度凋亡，并出现功能耗竭，同时TCR对MHC-抗原肽复合物的识别能力下降，病原体清除延迟或障碍。因此AICD异常为COVID-19患者淋巴细胞过度凋亡，免疫功能低下的可能机制之一。随着病情加重，T淋巴细胞亚群CD₄⁺ T细胞和CD₈⁺ T细胞高表达PD-1，PD-1与其配体PD-L1结合，导致T细胞活性抑制，IL-2/IFN-γ等细胞因子分泌减少，以及活化的免疫细胞耗竭凋亡，即程序性死亡。PD-1/PD-L1通路还可使CD₈⁺ T细胞耗竭和功能障碍，与凋亡共同导致病原体清除障碍或延迟，这可能是COVID-19患者淋巴细胞减少、病毒清除率下降、促炎因子IL-6仅可在一定范围内升高的机制之一。当病毒感染持续存在，T细胞会逐渐失去效应能力，呈细胞耗竭状态，是免疫抑制的典型特征，表现为耗竭表型（PD-1、PD-L1、CTLA-4）表达增加，活化共刺激分子（HLA-DR、CD86、CD28）表达下调，T细胞功能障碍，促炎因子产生下降，抗炎因子IL-10、TGF-β产生增多。此机制可能与COVID患者IL-6升高受限，而IL-10等抗炎因子升高相关。

二、COVID-19的免疫调节治疗

1．糖皮质激素：

2．IL-6R拮抗剂：

3．IL-7：

4．康复期血浆：

5．超免疫球蛋白：

6．间充质干细胞：

综上可见，COVID-19患者存在淋巴细胞凋亡、耗竭，向肺部迁移，CD₄⁺ T淋巴细胞呈高炎性过度激活状态，可导致炎症细胞因子失平衡，形成细胞因子风暴，由此继发的免疫细胞高活性和大量凋亡及免疫细胞失能，对病毒清除能力下降，导致免疫细胞功能和细胞因子平衡紊乱，是病情进行性加重的重要因素。对COVID-19患者机体免疫功能进行动态评估，在此基础上进行靶向免疫治疗对COVID-19个体化治疗至关重要。

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