“春天到了，我却闻不到花香” —性幼稚伴有失嗅的卡尔曼综合征
卡尔曼综合征（Kallmann Syndrome,KS）是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症。是一种具有临床及遗传异质性的疾病。KS可呈家族性或散发性，其遗传方式有三种：X连锁隐性遗传，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传。2018年5月11日，《关于公布第一批罕见病目录的通知》公布，卡尔曼综合征名列其中。
什么是卡尔曼中综合征呢？
是一种先天性疾病。由于下丘脑的促性腺激素释放激素的合成、分泌或作用障碍所引起的体内性激素合成不足，进而导致的青春期不发育疾病。这种情况在男性中比女性更为常见。总体上，该病发病率为1-10/100,000,男女比例为5:1。其中，伴有嗅觉减退或完全消失的低促性腺激素性性腺功能减退症，称为卡尔曼综合征。1944年，由美国遗传学家Franz Josef Kallmann首次发现，并以其名字命名。
一般来说， 卡尔曼综合征患者多是在青春期的性发育异常，才开始就诊。实际上很多男性患者在婴幼儿时期就已经有一些隐睾，小阴茎，如果不加以干预，患者成年后可能还伴有骨密度低，肌肉量少，小睾丸，勃起障碍，性欲低下以及不育等表型。而女性患者可能会有闭经（也有月经正常的女性患者），伴有或者不伴有乳房发育不良。少数患者会有肾发育不良，听力受损，唇裂或腭裂，牙齿发育异常等表型。
表1：卡尔曼综合征的主要表型，参考自MalaCards
卡尔曼综合征的病因是什么，为什么还会合并嗅觉问题？
低促性腺激素性性腺功能减退症是一种遗传性疾病。目前已发现至少35种可导致该病的基因突变，但仍有将近一半患者，目前尚未能发现明确基因变异。基因变异可大致分为参与促性腺激素释放激素（GnRH）神经元发育和迁移，以及参与促性腺激素释放激素合成和分泌两大类。
早在1856年，西班牙医生Aureliano Maestre de San Juan就已经注意到嗅觉缺失和性腺功能减退的联系。
“远亲不如近邻”。原来，在胚胎发育时，掌管性发育的GnRH神经细胞和主司嗅觉功能的嗅神经细胞既是“邻居”，也是“童年的伙伴”，它们俩互相影响，结伴同行。由于基因的突变，导致贪玩的二位都没有回到各自家中。正常情况下，起源于筛状板的GnRH神经元前体在犁鼻神经和嗅觉轴突的引导下遵循复杂的迁移路线最终到达下丘脑并发挥作用。嗅球和嗅束发育障碍，会导致GnRH神经元不能正常迁移到下丘脑，GnRH合成、分泌缺陷，进一步导致垂体分泌的黄体生成素和卵泡刺激素不足。这两种激素可以促进男性分泌睾酮，女性分泌雌二醇和孕酮等性激素，发挥重要生理作用。
图1：GnRH神经元的迁移过程
图2：男性下丘脑-垂体-性腺轴，下丘脑分泌的GnRH作用于垂体前叶，诱导促性腺激素——LH和FSH分泌，二者共同作用于睾酮，促进睾酮生成和精子发生
卡尔曼综合征的遗传方式
流行病学研究表明，卡尔曼综合征男性发病率约为八千分之一，女性发病率是男性的五分之一，约为四万分之一。卡尔曼综合征的临床表型和遗传方式多样，在OMIM数据库中，有18个词条记载着不同型的卡尔曼综合征。遗传方式包括：常染色体隐性遗传，常染色体显性遗传，伴X染色体隐性遗传，发病年龄分布于儿童期和成年期。目前大多数报道的卡尔曼综合征多是散发病例，但也有家族性发病的报道。目前已知的卡尔曼综合征的致病基因包括：X连锁隐性遗传的KAL1（Xp22.32），常染色体隐性遗传的FGFR1（8p12），FGF8（10q25-q26），CHD7（8q12.2），SOX10（22q13.1），以及常染色体隐性遗传的 PROKR2（20p12.3）和PROK2（3p21.1）。当然，目前还有一些怀疑与卡尔曼综合征相关的基因，比如SEMA3A，但是需要更多的研究证据来证明它和卡尔曼综合征之间的关联。
卡尔曼综合征的临床表现包括哪些？
图3 正常人嗅神经核磁可以看到嗅沟里的嗅球（蓝色箭头）和嗅束（黄色箭头），卡尔曼综合征这些结构都缺如。 除了青春发育和嗅觉障碍，一些患者还会出现其他异常表现：面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，孤立肾，短指（趾）、并指（趾）畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；听力或视力缺陷等。
图4 左侧唇腭裂
卡尔曼综合征的诊断方法
卡尔曼综合征的诊断方法包括通常包括激素水平评估，包括性类固醇，性腺肽和垂体促性腺激素水平，以及嗅觉功能检查。利用MRI对幼儿的嗅球进行形态学分析，可以帮助及早发现、诊断卡尔曼综合征。而基因检测则可以明确致病基因，以便提前干预，防止KS患者成年后不育。
另外，如果是KS患者的致病基因是FGFR1，FGF8，KAL1或CHD7，在胎儿期就可以用超声波发现胎儿的骨骼异常，唇裂，腭裂，肾发育不全等多发畸形。
卡尔曼综合征怎么治疗？
模仿生理的性激素替代治疗方案，可以很好地恢复男女卡尔曼综合征患者的第二性征，并具备像常人一样步入婚姻生活的能力。
对于已婚的男女卡尔曼综合征患者而言，是否意味着不能生育呢？提到药物治疗，很多患者便会有疑问：这些药物会不会有副作用？治疗后精子的生成率怎么样？需要治疗多久才有效果呢？事实上，卡尔曼综合征患者经过规范的内分泌治疗，很多患者可以正常生育，下面我们谈一谈如何治疗卡尔曼综合征吧。
通过适当的激素替代治疗，患者可以出现正常的第二性征发育，维持正常的性激素浓度和性生活水平，甚至达到自然生育的能力。目前有几种不同的治疗方案，取决于治疗目标、时期和患者的个人意愿。
对于男性卡尔曼患者，治疗方案主要有3种，即睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子，没有生育能力；促性腺激素治疗，或脉冲式GnRH治疗可以在促进第二性征发育的同时，还促进精子产生，从而获得孕育后代的机会。二者均有明显疗效，但脉冲式GnRH治疗更符合生理。对于没有隐睾的患者，2年内生精成功率将近100%。
女性卡尔曼患者，通过外源性补充雌激素可以促进子宫和乳房发育，此后予周期性雌孕激素联合替代，维持规律月经来潮，预防骨质疏松，并打下具备结婚能力的身体基础。如有生育需求，可行促性腺激素促排卵治疗，在医生的指导下同房，或采取辅助生殖技术协助实现当母亲的愿望；或脉冲式GnRH治疗，达到像正常人一样自然妊娠的目的。
不少患者反映，经过各种促进性发育的治疗后，嗅觉可以得到不同程度改善，提示促进性发育的治疗或许可以重塑嗅神经的功能。
案例分享
患儿1，男，11岁，血液送至检验所，检测项目：性腺疾病检测包-1:常规+MLPA014:性腺疾病大片段(常规)
MLPA检测结果
未发现受检者DMRT1、CYP17A1、SRD5A2和HSD17B3基因存在大片段变异。
高度可疑变异
卡尔曼综合征的预后
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