啥是“卡尔曼综合征”
卡尔曼氏综合征，是伴有嗅觉减退或缺失的低促性腺激素型性腺功能减退症，基因异常导致下丘脑促性腺激素释放激素不足，男性发病率发病率约为1/8000，女性发病率约为1/40000。患者青春期无第二性征发育及配子生成障碍，少部分合并面中线缺陷、独肾或激素型骨质疏松，极少数伴有先心病、癫痫或智力不全。
那年22岁的小王读大三，1米6的身高，四肢修长，看上去却魁梧壮硕，而且天生一张娃娃脸，皮肤白皙。然而别看小王长得挺正常但却手无缚鸡之力，并且对气味也不敏感。
更让小王纳闷的是，长这么大了依旧没有青春期发育，嘴上没胡子，没有腋毛及阴毛，喉结也很小，更让小王自卑的是，重要器官仍然像幼童，这让他的心理负担越来越沉重，怕被别人看出来，因此不敢与女生交往，性格也越发孤僻、沉默。
之后他终于鼓起勇气去医院看病，经过医生仔细问诊后的诊断结果为，小王罹患的病是一种叫“卡尔曼综合征”的先天性疾病。
卡尔曼综合征（Kallmann syndrome,KS）也被称为“嗅觉缺失-性腺功能减退综合征”，是一种遗传疾病，是由于促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏，进而引起先天性低促性腺激素性性腺功能减退（CHH），嗅觉缺陷，或嗅觉发育不全（有些患者可能无明显嗅觉减退）的疾病。本病常见于男性，患发病率为3.75/100 000，男女比例约3~5∶1。
2018年5月11日，《关于公布第一批罕见病目录的通知》公布，卡尔曼综合征名列其中。
临床症状
一般来说， 卡尔曼综合征患者多是在青春期的性发育异常。
1、性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声）。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮（也有月经正常的女性患者）。
2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。
3、相关躯体异常表现：KS除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如眼距过窄、唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。
4、神经系统的表现：包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。
迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。
发病原因
KS是一种罕见的疾病，具有遗传异质性，遗传方式包括X-连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，可以散发出现，也可以家族聚集出现，约占先天性低促性腺素性功能减退症的50%。
KS是由胚胎时期相关基因突变导致GnRH-1神经细胞迁移缺陷，引起GnRH分泌不足或缺乏，引起促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌不足，从而导致男性患者血清睾酮(T)水平低下，女性患者雌二醇(E2)水平低下。同时由于嗅球、嗅束的异常发育导致嗅觉减退或丧失。
常见的致病基因有：X连锁隐性遗传的KAL1（Xp22.32）；常染色体隐性遗传的FGF8 (KS6)（10q25-q26）、色素域解旋酶DNA结合蛋白7 基因(CHD7/KS5)（8q12.2）；以及常染色体显性/隐性遗传（AD/AR）的FGFR1(KS2)（8p12）、前动力蛋白受体2基因(PROKR2/KS3)（20p12.3）、前动力蛋白2基因(PROK2 /KS4)（3p21.1）。这些基因均参与胚胎时期GnRH合成神经元的迁移，例如，KAL1基因，又称为ANOS1基因，因为其编码Anosmin-1糖蛋白，这种蛋白是神经元迁移和存活的导向分子。若KAL1基因突变会引起Anosmin-1异常，无法完成正常的迁移；另外，有学者研究小鼠胚胎模型发现嗅上皮、梨鼻器与嗅束、下丘脑视前区之间存在嗅神经和(或)终末神经的轴突，如CHD7、Fgf8/FgfR1突变可使嗅基板、嗅窝以及GnRH合成神经元形成异常；PROK2、PROKR2突变可引起轴突异常。这6个基因的突变只能解释25%~30%的KS病例。当然，目前还有一些怀疑与卡尔曼综合征相关的基因，比如SEMA3A，但是需要更多的研究证据来证明它和卡尔曼综合征之间的关联。
既往认为KS是一种单基因病，但近几年来发现有些患者身上存在2种或以上的基因突变，让大家逐渐认识到它是一种寡基因病，据相关报道称至少20%的病例是寡基因病。
诊断方法
卡尔曼综合征的诊断方法通常为激素水平评估，包括性类固醇，性腺肽和垂体促性腺激素水平，以及嗅觉功能检查。利用MRI对幼儿的嗅球进行形态学分析，可以帮助及早发现、诊断卡尔曼综合征。而基因检测则可以明确致病基因，以便提前干预，防止KS患者成年后不育。
另外，如果KS患者的致病基因是FGFR1、FGF8、KAL1或CHD7，在胎儿期就可以用超声波发现胎儿的骨骼异常，唇裂，腭裂，肾发育不全等多发畸形。
鉴别诊断
诊断KS需要排除其他疾病可能，特别是体质性青春期延迟，这两者的鉴别要点包括：
(1)患病率及病因：前者患病率为3.75/100 000，病因考虑为基因突变所致，故可在该病患者身上检测到相关突变；后者则相对常见，患病率为1/50，虽然病因未明，但有报道称某些KS的致病基因突变可以出现在后者中，但几乎不会引起低促性腺激素性性腺功能减退；
(2) 遗传方式：前者可表现为X-连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，后者则表现为常染色体显性遗传；
(3) 临床表现：两者均存在青春期延迟，后者为短暂性，所以在速长期延迟后会出现追赶性生长，部分患者可在15岁时出现自发性青春期发育，但KS患者无这些现象，表现出永久性青春期延迟。
临床上我们很难将两者区分开来，对于14~16岁的青春期延迟患者，我们可对其进行观察或短期的睾酮治疗，直至16~17岁，对其进行再次评估或停止治疗，若出现睾丸容积的生长，睾酮水平的升高，应考虑为体质性青春期延长。
案例分享
患儿1，男，11岁，血液送至检验所，检测项目：性腺疾病检测包-1:常规+MLPA014:性腺疾病大片段(常规)
MLPA检测结果
未发现受检者DMRT1、CYP17A1、SRD5A2和HSD17B3基因存在大片段变异。
高度可疑变异
入选理由: 为 X 连锁隐性遗传方式（XR），且与临床症状相关。
检测结果：在受检者 ANOS1 基因发现 c.1678G>A（编码区第 1678 号核苷酸由G变为A）的核苷酸变异，该变异导致第560号氨基酸由Val变为Ile（p.Val560Ile），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父该位点未见异常，其母该位点为杂合子。该变异的致病性已经有献报道，与Kallmann 综合征（Kallmann syndrome）相关，参考文献：The KAL1 pVal610Ile mutation is a recessivemutation causing Kallmann syndrome. PubMed：23410897（所参考数据库：HGMD Pro及 PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。 ANOS1基因是性腺功能减退1型伴或不伴嗅觉缺失（Hypogonadotropic Hypogonadism 1 With Or Without Anosmia）的致病基因，为 X 连锁隐性遗传方式（XR）。对于该类遗传方式，所发现的变异可能导致发病。在受检者 ANOS1 基因所发现的变异遗传自受检者其母，其母为杂合子，符合 X 连锁隐性遗传方式，有可能为导致受检者发病的致病性变异。建议根据临床表现进一步分析判断。
疾病临床症状： ANOS1 : 性腺功能减退 1型伴或不伴嗅觉缺失[ X 连锁隐性、面部不对称（部分患者）；嗅觉缺失或减退；单侧或双侧隐睾、单侧肾发育不全（部分患者）；嗅球发育或发育不全；低睾酮水平、低促黄体生成激素（LH）水平；低促卵泡激素（FSH）水平、其他杂合子女性可能会受到功能性下丘脑性闭经；通过在 KAL1 基因（KAL1 基因突变引起的）]；
治疗预后
卡尔曼综合征不是致死性的疾病，针对KS导致的性腺发育不全，我们可以用激素替代疗法，及时补充激素，积极治疗，可以帮助患者在青春期实现正常的性发育，帮助患者保留生育能力。
男性患者一般采用睾酮酯治疗，有时会联合人绒毛膜促性腺激素（hCG）和促卵泡激素（FSH）注射，帮助男性患者实现正常的性发育，增加睾丸体积，刺激精子发生。
女性患者可以采用雌激素与孕激素联合用药，诱导乳房发育和生殖器发育，建立月经周期；利用脉冲刺激促性腺激素释放激素（GnRH）生成，或补充外源促性腺激素，用于诱导卵泡形成，帮助排卵，帮助患者恢复生育能力。
而针对KS导致的嗅觉丧失，目前没有相应的方法。
参考文献
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