黄培强课题组：铱和三(五氟苯基)硼烷协同催化酰胺的高效、高选择性还原及其在药物合成与后期修饰中的应用
黄培强教授课题组发展了一种通过金属铱-三(五氟苯基)硼烷共催化，温和、高效地还原叔酰胺的方法。该法的化学选择性和官能团容忍性好，催化剂负载量可低至0.00001 mol% (S/C = 10000000)，反应可达到9800000的转化数以及408333 h-1的转化率。这些优点使该法在有机合成和制药工业上具有重要应用前景。
近年来，金属催化的硅氢还原酰胺受到越来越多的关注，发展了诸多金属或路易斯酸催化的酰胺硅氢化还原方法。然而，已报道的方法存在催化剂载量高、反应条件苛刻、化学选择性低、底物普适性差等缺点。黄培强教授课题组长期致力于酰胺的直接转化化学，不但在酰胺的还原官能化方面发展了许多实用的方法，在酰胺的温和还原方面也建立了实用的方法。最近该课题组实现了铱-三(五氟苯基)硼烷共催化下酰胺的温和、高效还原：催化剂负载量可低至0.00001 mol% (S/C = 10000000)，反应可达9800000的转化数和408333 h-1的转化率。
Vaska催化剂（Ir(CO)(PPh3)2Cl)近年来被证明是高效还原叔酰胺为烯胺的催化剂，然而它需要进一步还原才能实现把酰胺的全还原为相应的叔胺。此外，B(C6F5)3-PhSiH3和 B(C6F5)3-Et3SiH等形成的受阻路易斯酸碱对（FLP）被证明能够实现酰胺、亚胺等的硅氢化反应。基于此，作者设想，把金属/TMDS还原体系与FLP还原相结合，形成一个协同还原体系，选择性地将酰胺直接还原为胺。
作者接着研究反应的底物范围。结果表明脂肪族或芳香族酰胺均能以89-99%的产率得到相应的叔胺（表1）。
Table 1 Substrate scope (aliphatic and aromatic amides)a. b
除了高效、温和等特点外，该催化体系对酰胺基团表现出很好的化学选择性，对其他官能团表现出很好的容忍性。能够兼容烯基、氰基、酯基、硝基、叠氮等官能团，Cbz、Boc等保护基也不受影响保留（表2a）。需要提及的是，当氮α位为手性碳时，没有发生可观察到的外消旋化。值得注意的是，对于链状酮-酰胺如1y，反应可兼容酮羰基，以60%的产率得到化学选择性还原酰胺的产物酮-胺2y（表2b）。
Table 2 Chemoselectivity and functional group tolerancea
为了展示方法的实用性，作者通过该法合成了一些药物，并对一些药物中间体进行修饰转化，结果示于表3。
Table 3 Chemoselective synthesis and late-stage modification of drugs or agrochemicals and their derivativesa.b
作者对该反应体系的催化效率进行了初步研究。当100 mmol (30.1g)的酰胺1g在0.00001 mol%金属铱催化剂、1 mol%硼烷条件下，反应24小时，以98%的产率得到叔胺2g。表明反应的催化剂载量可低至0.00001 mol% (S/C (Ir) = 10000000)，转化数达到9800000，转化率为408333 h-1（式3）。最后，作者提出可能的催化反应机理。
详见：Feng Han, Guang-Sheng Lu, Dong-Ping Wu, Pei-Qiang Huang. Iridium and B(C6F5)3 co-catalyzed chemoselective deoxygenative reduction of tertiary amides: application to the efficient synthesis and late-stage modification of pharmaceuticals. Sci. China Chem., https://doi.org/10.1007/s11426-022-1501-y.
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