华中科技大学罗亮教授团队：基于聚二炔的聚离子复合物用于针对致病菌的聚集诱导发光检测和按需光动力杀菌
近年来，抗生素滥用等原因导致的细菌耐药正在全球范围内蔓延，严重威胁人类的生命健康。开发非抗生素抗菌新方法，一方面能够减少抗生素滥用，延缓细菌耐药性的发展，另一方面，能够在抗生素失效的情况下构筑人类对抗细菌感染的最后防线。华中科技大学罗亮教授团队利用新型水溶性共轭聚二炔分子为载体构建了负载聚阳离子和聚集诱导发光光敏剂的抗菌聚离子复合物。这种聚离子复合物纳米粒子能够通过聚集诱导发光的荧光激活报告致病菌的存在，在灵敏检测病原菌的基础上，可控释放负载的聚阳离子和聚集诱导发光光敏剂实现高效协同抗菌。
为了对抗日益严峻的细菌耐药性威胁，开发新型非抗生素型抗菌材料是迫在眉睫的临床需求。其中，金属离子、壳聚糖、抗菌肽和聚阳离子等具有抗菌活性的分子已经获得了广泛的研究关注。同时，临床上已经获得应用的光热/光动力治疗方法也被应用于治疗耐药细菌造成的感染。与抗生素针对细菌独特的生理过程杀灭细菌的原理不同，这些非抗生素杀菌策略基于更加普适的物理化学作用，因而能够有效的杀灭细菌而极少产生抗性。然而，由于剧烈理化作用引发的生理毒副反应严重制约了这类抗菌材料的临床应用。利用合适的制剂，实现这些抗菌材料的可控激活，特别是集细菌检测于一体的按需激活是推进这类材料走向临床应用的重要目标。通过静电相互作用将抗菌分子负载于纳米载体中形成聚离子复合物是一种经典的抗菌制剂形式。这种基于静电相互作用形成的纳米抗菌制剂能够利用细菌表面高密度的负电荷在细菌存在的情况下实现抗菌分子的竞争性释放，进而达到按需杀菌提高选择性、减小副作用的效果。
华中科技大学罗亮教授课题组在前期研究工作中利用主客体共晶拓扑聚合的方法开发了多种功能聚丁二炔分子，其中带有羧基取代基的阴离子型水溶性共轭聚丁二炔PDDA具有极佳的生物相容性和活性氧可降解性（Nat. Commun. 2020, 11, 81；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143，10054），在生物医用材料领域展现出了巨大的应用潜力。本研究的设计思路是应用PDDA分子作为载体，负载合适的抗菌材料协同抗菌，利用PDDA分子极佳的生物相容性和活性氧可降解性制备性能优异的抗菌聚离子复合物（图1）。
研究中利用水溶性共轭聚丁二炔PDDA的阴离子基团，通过静电相互作用负载了一种高效的聚集诱导发光光敏剂TPCI和一种典型的阳离子抗菌高分子PQDMA。研究结果表明，在合适的电荷比例条件下，PDDA载体能够有效结合阳离子型抗菌分子形成纳米粒子。有趣的是，由于PDDA分子高度共轭的主链结构能够高效吸收光子，负载于聚离子复合物中的TPCI分子的聚集诱导发光荧光被有效淬灭。这为基于聚集诱导发光的turn-on检测致病菌提供了基础。
在体外实验中，这种基于PDDA载体的聚离子复合物能够灵敏地对致病菌产生荧光变化的响应。在细菌存在的条件下，TPCI分子被竞争性地结合至细菌表面，PDDA分子的荧光淬灭作用减弱，TPCI分子的聚集诱导发光发射增强。结果表明，这种新型抗菌聚离子复合物能够在低至105 CFU/mL的细菌浓度下通过荧光光谱测试检测出细菌的存在（图2）。
在灵敏检测细菌存在的基础上，通过光照激发TPCI分子的光动力治疗作用，研究人员发现负载的聚阳离子和光敏剂分子能够对致病菌产生高效的协同杀伤。研究人员进一步将这种新型抗菌材料应用于治疗伤口感染的模型研究中，结果表明在小鼠伤口绿脓杆菌感染的模型中，基于PDDA分子的抗菌聚离子复合物表现出了优异的抗感染和促进伤口恢复性能。经过PDDA抗菌聚离子复合物治疗后的小鼠表现出了更好的伤口愈合和更高的存活率（图3）。
综上，阴离子型水溶性共轭聚丁二炔PDDA能够作为一种性能优异的载体用于构建抗菌聚离子复合物。利用PDDA的荧光淬灭与活性氧可降解特性，负载聚集诱导发光光敏剂的抗菌聚离子复合物能够实现灵敏的turn-on型细菌检测和高效的抗菌剂按需释放实现协同抗菌。
论文第一作者为华中科技大学生命学院博士后田斯丹和硕士研究生卢媛，通讯作者为华中科技大学生命学院罗亮教授。详见：Sidan Tian, Yuan Lu, Zhenyan He, Qiang Yue, Zhiyong Zhuang, Yingzhou Wang, Fanling Meng, Liang Luo*. Polydiacetylene-based poly-ion complex enabling aggregation-induced emission and photodynamic therapy dual turn-on for on-demand pathogenic bacteria elimination. Sci. China Chem., 2022, doi: 10.1007/s11426-022-1317-0
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通讯作者简介
罗亮华中科技大学生命科学与技术学院教授、博士生导师，国家纳米药物工程技术中心PI。作为课题负责人承担国家重点研发计划“纳米专项”、国家自然科学基金面上项目、华中科技大学新冠肺炎科技攻关专项等。长期致力于共轭高分子材料的设计、制备及在生物医学中的应用研究，对于如何赋予共轭高分子多功能性，促进其安全高效地应用于生物医药诊疗领域开展了系统深入的探究。近年来，先后发展基于共轭分子体系的高效靶向拉曼生物成像探针、高效CT对比剂，荧光检测探针、化学发光探针、温热响应水凝胶等，并探讨了此类材料的可降解性与降解机制。团队研究工作交叉融合高分子材料学、生物医学工程、医学和药学等学科，并积极推动相关的临床应用转化。