南方科技大学谭斌教授课题组：催化不对称三组分Ugi反应

酰胺既是构成许多有机化合物的基本官能团，也是构成蛋白质和多肽最为关键的基团（图1a）。α-氨基酰胺也是一种非常普遍的结构单元，广泛存在于药物分子（图1c）以及生物活性分子（图1b）中。此外，这类结构也可作为配体或催化剂（图1d），用于构筑手性分子。目前，合成手性α-氨基酰胺主要是利用现有的手性氨基酸，通过酰胺化反应得到。但是这个策略存在一些局限，如昂贵的缩合试剂、繁复的氨基保护和脱保护、手性消旋、手性氨基酸结构多样性不足等。因此，发展高效的方法合成手性α-氨基酰胺很有意义。

图1. 广泛存在的α-氨基酰胺结构

南方科技大学谭斌课题组一直致力于催化不对称反应的研究。他们设想，可利用催化不对称的三组分Ugi反应来合成手性α-氨基酰胺化合物。这样的设计思路结合了多组分反应的优势，即反应既高效又经济；产物能多样、可复杂。相比氨基酸的酰胺化策略（图2右），手性Ugi反应策略（图2左）的产物结构调节性更高。前者需要依赖现成的手性源，后者则从三个非手性的合成砌块反应得到手性产物。而且，其中的两种手性砌块都有很多廉价的商业来源。另外，一锅法Ugi反应在合成构型相反的产物时会更加便捷。

图2. Ugi反应策略合成α-氨基酰胺

近20年来，有机小分子催化的不对称反应取得了瞩目的进展。然而，基于异腈的催化不对称Ugi反应却鲜有报道，原因包括手性控制难，竞争反应多等。从2009年祝介平等发展第一个催化不对称Ugi-type反应开始到现在，总共只有5例催化不对称Ugi反应的研究。2014年， Wulff等利用手性硼化合物发展了催化不对称的三组分Ugi反应，但反应只适用于芳香醛。在2018年，谭斌课题组利用大位阻手性磷酸实现了真正的催化不对称四组分Ugi反应。在此基础之上，谭斌团队认为以脂肪醛为主要研究对象的不对称三组分Ugi反应具有较高的研究价值，因为相应的α-氨基酰胺结构广泛存在于药物以及生物活性分子中。通常，三组分Ugi反应需要加入路易斯酸或者勃朗斯台酸来促进反应的进行。因此以手性磷酸为催化剂，一方面能催化反应的进行，另一方面能控制产物的立体化学。磷酸优先活化亚胺有可能避免竞争反应（Passerini-type反应）。另外使用大位阻手性磷酸可能实现小位阻脂肪醛的高对映选择性。

在这样的研究背景和设计思路下，作者筛选了一系列手性磷酸和条件，并确定了以下催化不对称三组分Ugi反应的最优条件：以SPINOL衍生的大位阻磷酸CPA10为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-30 °C的条件下，可以较高的产率(91%)和对映选择性(97% ee)得到目标产物（图3）。

图3. 催化不对称三组分Ugi反应条件的筛选

在最优条件下，他们对底物的适用范围进行了考察（图4）。他们发现：该反应体系对许多脂肪醛具有较好的兼容性，包括位阻很小的乙醛也有很好的对映选择性；吸电子芳胺和中性的芳胺都是很好的反应底物；该反应对异腈具有特别好的适用性，不同位阻大小的异腈和不同类型的异腈（芳基异腈和烷基异腈）都有很高的收率和很好的对映选择性。

图4. 催化不对称三组分Ugi反应的底物考察

随后，他们用模板反应完成了克级合成。反应以92%的收率和97% ee值得到目标产物，表明该反应可以用于常规合成。为了进一步证明反应的实用性，他们以催化不对称三组分Ugi反应为关键步骤，以44%的总收率完成了抗癫痫药物Lacosamide的对映选择性合成。

图5. 克级合成与Lacosamide的对映选择性合成

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 博士生张健为文章的第一作者，谭斌教授为通讯作者。详细内容见：Jian Zhang, Yi-Yan Wang, He Sun, Shao-Yu Li, Shao-Hua Xiang & Bin Tan. Enantioselective three-component Ugi reaction catalyzed by chiral phosphoric acid. Sci. China Chem., 2019, doi: 10.1007/s11426-019-9606-2

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