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人红细胞输血相关免疫学概述

每日一剂 离床医学
2024-09-21

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红细胞是人体中数量最多的细胞，正常成年人体内红细胞超过十万亿个，约占体重的3.5%。成熟人红细胞没有细胞核，其中血红蛋白浓度超过30%，为全身细胞提供氧气并清除二氧化碳。红细胞自身并不能利用氧气，只能利用葡萄糖无氧酵解产生的少量能量，供应细胞膜上的钾钠泵、水通道等多种分子通道的运转。红细胞双凹盘形态的维持，以及穿过毛细血管时的变形也需要消耗能量。

正常成人红细胞由骨髓中的干细胞分化而成，在出髓的过程中脱去细胞核，之后快速失去所有染色质，成为双凹盘形、直径为7~9 μm的成熟红细胞。红细胞的平均寿命约120 d，成人每天造血量约40 ml，维持血液中120~170 g/L的血红蛋白。在重度贫血时，人体会出现代偿性造血亢进[ 1 , 2 ]，可在肝、脾等脏器处出现"髓外造血"现象。

红细胞除了担负运送氧气及二氧化碳的主要职能外，还在止凝血、抵御微生物、吸收趋化因子减弱体内细胞因子风暴等方面起到关键性作用[ 3 , 4 ]。因此，输血成为现代医学的重要支柱，安全、有效的输血，对于出血、贫血患者的治疗有至关重要的作用。
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一、人红细胞病理概述

已发现多种遗传性人红细胞膜蛋白质缺陷，发生率在1/10 000~1/1 000之间。常见的缺陷包括球形红细胞增多症、镰状红细胞病、椭圆形红细胞增多症等。这些红细胞因膜表面蛋白质的缺陷，导致形态学发生变化，以及体内存活时间的缩短，严重时会出现贫血。黑色人种中较常见的镰状红细胞病患者，血型抗体检出率高[ 5 ]，对红细胞安全输血造成很大障碍。红细胞还存在遗传性的酶缺陷，主要是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphatedehydrogenase，G-6-PD)缺乏症，俗称"蚕豆病"，可因吃蚕豆而造成溶血。G-6-PD缺乏症常见于我国长江以南地区，为X连锁不完全显性遗传，男孩发病率高，我国两广地区发病率可达6%~8%[ 6 , 7 ]。丙酮酸激酶缺乏症(pyruvate kinase deficiency，PKD)较少，广东地区纯合突变发病率为1/10 000~2/10 000，可造成脾大和贫血。

人红细胞还可能遭受病原体感染，最著名的是疟原虫，还包括巴贝斯虫病、巴尔通体病、弓形虫病等。疟原虫感染红细胞及其致病能力与红细胞血型有一定关联，感染恶性疟的O型患者存活率较高[ 8 ]，而缺少Duffy抗原的个体不容易患间日疟[ 9 ]。一般认为，人红细胞血型的进化，主要动力来自于病原体感染的压力。

二、人红细胞血型及输血相关免疫应答

1．红细胞血型概述

早在17世纪，人类就尝试着开展输血治疗，然而大多以失败告终[ 10 ]。直至奥地利生理学家兰德斯坦纳(Landsteina)于1901年发现人类ABO血型开始，输血才逐渐演变成一种安全的治疗手段。随着输血研究的发展，人们发现威胁输血安全的因素远不止ABO血型系统，Rh、Kidd等血型系统抗体，都能对受血者造成严重的免疫伤害。
截至2023年7月，国际输血协会(ISBT)公布的人红细胞血型系统达45个，包含360种抗原(https：//www.isbtweb.org/resource/tableofbloodgroupsystems.html)。其中有30多种抗原与输血密切相关，例如ABO系统的A抗原、B抗原，Rh系统的D抗原、E抗原等。每一种抗原都可以与特定的抗体反应，即存在血清学意义。同时，每一种抗原由特定1个或多个基因所决定。由于基因在遗传过程中会累积突变，因此每一种抗原对应的基因都存在大量突变型，一些突变可能会影响所决定抗原的血清学特点，形成"变异型"或亚型。例如ABO系统的A抗原、B抗原；Rh系统的D抗原、E抗原等，在各自的基因序列上，被发现的突变型都超过了200种，因此也各自出现有许多亚型或变异型。通常亚型或变异型占正常表现型的比例很小，在1/1 000以下。少数亚型比较常见，有一定的临床意义。例如白色人种A型中有15%左右为A2亚型，如果反复输入正常A型红细胞，可能造成严重的溶血反应[ 11 ]。对于我国汉族人群，应用常规血清学方法鉴定的Rh阴性个体中，大约有20%为"亚洲型"Del。这种Rh亚型通常归为Rh阴性，可以安全输注Rh阳性(即D抗原阳性)血液而不会产生抗D抗体，相应孕妇也不会因抗D造成新生儿溶血病[ 12 ]。

红细胞血型源自红细胞膜表面分子结构的差异性，这些血型抗原的分子结构可以是糖类，如ABO血型抗体，也可以是蛋白质类，如Rh血型抗原。这些抗原在单个红细胞表面的数量、分布特点(散在或成对、成簇分布)都存在很大差异。从输血后的免疫效果来看，不同抗原的免疫能力也有很大差异。

单纯从抗原数量上看，Globoside血型系统中的P抗原在每个红细胞上分布超过1 000万个[ 13 ]，可能是分布最多的血型抗原。ABO血型抗原的数量大约是每个红细胞100万个[ 14 ]；每个Rh阳性红细胞上RhD抗原的数量为1万~5万个。而对于白色人种而言，其意义仅次于ABO、Rh血型的Kell血型系统，K、k抗原在每个红细胞上的数量不到1万个[ 14 ]。


2．人红细胞血型抗体的产生

红细胞表面抗原的免疫原性差异极大。ABO血型中的A、B抗原，Globoside血型系统中的P抗原，都无需输血或妊娠等明显的免疫过程而产生"天然"抗体。即缺乏A抗原的人会产生抗A抗体，缺乏P抗原的人会产生抗P抗体[ 15 ]。这些抗原的分子基础主要是特定糖结构，由于自然界中存在的微生物或食物中也存在类似的结构，导致人体在出生后极容易产生相应抗体。另一些抗体如Rh血型系统中的D、E抗原，其抗原的分子基础是特定的多肽结构，需要输血或妊娠等明显的免疫刺激才会产生相应抗体。虽然RhE抗原量远高于RhD抗原量，但RhD抗原刺激人体产生抗D抗体的能力远高于E抗原[ 16 , 17 ]。根据大量的临床及实验数据，健康Rh阴性个体(不包括Del型)在输注RhD阳性血液后，约2/3会产生抗D抗体[ 18 , 19 ]，而E抗原阴性个体在输入E抗原阳性红细胞后产生抗体的比例为2%~3%[ 17 ]。目前，我国实行RhD同型输注，即Rh阴性个体在非紧急情况下，应输注Rh阴性红细胞。因此，抗D抗体对于输血的意义已经不大，而抗E抗体成为输血检测中最常见的免疫抗体( 图1 )。

蛋白质类血型抗原在输血免疫后，产生抗体需要一段时间。常见外周血中可检出抗体的时间是初次不配合输血后2~6个月[ 19 , 20 ]，例如RhD阳性血液输给初次免疫的Rh阴性患者，后者需要4周以上的时间产生可检出的抗体。因此，对于Rh阴性患者，如果之前没有经过RhD免疫(输注阳性血或孕育Rh阳性孩子)，第一次输注Rh阳性红细胞是安全的。即使受血者在1个月后开始产生抗D抗体，抗体从无到有地逐渐增多，清除体内剩余的少部分Rh阳性红细胞的过程较为温和，不会出现明显的溶血症状。


3．人红细胞血型抗体与溶血性输血反应

不同血型及其抗体在输血中的重要性差异很大，其中最为重要的无疑是ABO血型系统。在ABO不配合红细胞输入受血者体内后，大多数情况下会立即发生溶血性输血反应。需要指出的是，在目前的医疗条件下，ABO不配合的输血通常不会致死[ 21 ]。人类ABO血型系统规则性存在抗A和抗B抗体，例如缺乏A抗原的成人必然存在抗A抗体。与此相反，人类其他血型系统中，某种血型抗原的缺失通常不会产生相应抗体。ABO以外血型在输血中的重要性取决血型抗体造成溶血的严重程度和该抗体的发生率。例如Rh血型系统的抗E抗体之所以重要，一方面是由于Rh系统抗体造成溶血严重程度较高，另一方面是由于RhE抗原在输血中的免疫机会很高。中国人群中大约有一半为E阳性，而另一半为E阴性[ 22 ]，所以随机输血的免疫机会大约为25%。与之形成对比的是Kell血型系统的K抗原，K血型抗体造成的溶血反应也很严重，然而仅在白色人种中具有重要的临床意义。主要原因是有10%以上的白色人种为K阳性，随机输血产生免疫的机会超过10%；而对于中国汉族人群，K阳性的比例<1/1 000[ 23 ]，随机输血产生免疫的机会也<1/1 000，因此抗K抗体在中国人群中极为罕见，在临床输血前检测中可以被忽略。其他一些红细胞血型抗原存在类似的问题，例如P抗原阴性个体约1/10万；Dib阴性个体约1/万；Fya阴性个体约1/300，虽然这些抗体都能造成严重的输血反应，但由于抗原在人群中分布的一致性，导致人群中产生抗体的机会较少，对输血的影响也较小。从个体的角度而言，那些缺少高频率抗原的患者，在输血时会面临非常大的困难。较常见的有P阴性、Fya阴性、Dib阴性、D--等。目前，我国有"稀有血型库"，可以为这些患者提供帮助。

通常血型抗体的强度(效价)与产生溶血性输血反应的严重程度正相关，然而在临床实践中，血型抗体造成溶血性输血反应时，患者体内的相应抗体的强度往往很弱。造成这一现象的原因较复杂：许多抗体在短时间反复输血刺激后会产生免疫回忆反应，造成体内抗体大量产生；另一方面短时间内输入的不配合红细胞会大量吸附相应抗体，造成血液中可供检测的抗体强度往往很弱[ 24 ]。另外，某些抗体如Kidd、Lewis系统抗体，在致敏红细胞的同时能大量致敏补体，并造成红细胞溶血，使得少量抗体可以产生严重的溶血性反应[ 25 , 26 ]。补体系统在严重溶血性输血反应中起到很大的作用，ABO系统之所以对输血而言非常重要，很大程度上是由于ABO系统抗体往往有补体致敏能力。这种现象对临床输血安全性造成了一定的威胁，据估计有大约2/3的临床溶血性输血反应被漏检[ 5 , 27 ]。如果考虑漏检因素，临床输注红细胞造成的免疫性溶血性输血反应的发生率大约是每1 000次输血中发生1次[ 28 ]。上海地区造成溶血性输血反应的红细胞血型抗体统计见 图2 。


在目前较为完备的医疗条件下，发生溶血性输血反应的患者，大多可以得到完善的医疗救治，不会造成不可逆的健康损害。然而对于部分输血依赖性患者，如重度地中海贫血、再生障碍性贫血、部分血液肿瘤、消化道出血等出血性疾病患者，由于反复输注红细胞，可能产生多种血型抗体，使得发生免疫性输血反应的概率大大增加，配合型红细胞输注变得非常困难[ 29 ]。根据统计，当患者产生一种血型抗体后，再次输血产生新的血型抗体的概率大大增加[ 30 ]。为了尽量避免或延迟这种困难境地的出现，在输血中宜进行"扩展血型"的配合型输血[ 31 ]。在ABO、RhD同型输注之外，至少对RhC、c、E、e抗原也进行配合型输注。

4．输血前检测中容易被忽略的血型抗体

通常输血前检测包括ABO、RhD血型检测，抗体筛查和交叉配血试验。在这些检测中有几种抗体容易被忽略，例如抗A1、抗Mur以及抗Dia抗体。抗A1抗体是ABO血型中A2亚型产生的抗体，无法由用于检测ABO以外抗体的抗体筛查试验检出。而A2亚型红细胞的表现与常见的A型难以区分，导致连续输注普通A型血液的A2型患者，可能因产生了抗A1抗体而出现严重溶血性输血反应[ 11 ]。所幸的是，中国人群中A2血型个体较少，产生抗A1抗体的比例更少[ 32 ]，因此抗A1抗体对中国人群输血的影响不大。抗Mur和抗Dia抗体是东亚人群中较为独特的抗体，前者是我国两广及港台地区最常见的血型抗体之一[ 33 ]；后者常见于我国北方地区[ 34 ]。进口的抗体筛查及抗体鉴定红细胞，常来自白色及黑色人种献血者，通常无法检出这些抗体，从而增加了输血风险。

随着输血前检测自动化程度的提高，越来越多的国内输血科向国外学习，开展了电子配血。然而需要重视中国人群红细胞血型血清学特点，防止漏检具有中国人群特点的血型抗体。

5．红细胞自身免疫

罕见情况下，人体会产生针对自身红细胞的免疫抗体，造成自身红细胞破坏，导致自身免疫性溶血性贫血(自免溶贫)。自免溶贫的发生率约为1/10万，常见于免疫系统疾病或感染患者[ 35 ]。在输血前检测中，患者血样与所有供血者红细胞反应，无法获得配合型红细胞输注。然而，红细胞自身抗体与一般意义上的血型抗体不同，在输入不配合红细胞之后，不会剧烈激活免疫系统产生相应抗体，因此也不会因输注不配合红细胞导致病情明显恶化[ 36 ]。当患者体内仅存在自身抗体时，必要的情况下，可以输注一定量不配合红细胞，维持患者基本生理机能，配合其他治疗有可能让病情缓解甚至治愈[ 31 ]。

6．红细胞免疫与非红细胞血液制品的输注

在各种血液制品，如血浆、血小板中，会残存少量红细胞或红细胞碎片，造成输用非红细胞血液制品也会造成红细胞血型抗体效价的上升，甚至发生初次免疫[ 31 , 37 ]。另外，红细胞表面存在少量HLA 1类抗原，包括Bga(HLA-B7/61/48)、Bgb(HLA-B17)、Bgc(HLA-A28/A2)，因此输注红细胞可以使受血者患者产生HLAⅠ类抗原的抗体[ 38 ]，会影响血小板输注效果。

患者用药可能造成患者红细胞严重溶血，主要机制是药物抗体借助药物结合在红细胞上，造成红细胞被吞噬细胞吞噬，或者因致敏补体而溶血[ 39 , 40 ]。有报道可以造成红细胞溶血的药物超过200种[ 41 ]，包括抗生素、抗炎类药物、化疗药物等。通常发生于反复、长期用药的患者。有报道显示，52人次使用抗生素12 d后，33人的红细胞上检测到抗体，其中2人明显出现溶血反应[ 42 ]。

三、结语

输血技术的发展，为许多现代医疗手段的实现提供了保障，也为大量患者的治疗和康复带来了希望。然而，输血的本质是一种移植，其中包含着复杂的免疫应答过程。海量的临床输血实践，让输血工作者获得了丰富的人类同种异体免疫信息，这是任何其他医学领域无法比拟的。输血实践中不断遇到难以解释的现象、临床复杂情况常常挑战输血方案的确定，这些都提醒我们还有许多输血领域的规律未被了解。伴随着我国医疗水平的发展，国内输血从业人员也在不断努力，为造福患者、推进输血科学的发展作出贡献。

引用：向东. 人红细胞输血相关免疫学概述[J]. 中华微生物学和免疫学杂志,2023,43(09)：677-682.
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