肝硬化血小板减少症的临床管理
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血小板减少症[thrombocytopenia，TCP，国际上定义为血小板计数（PLT）低于150×109/L，国内通常定义为PLT低于100×109/L]是肝硬化的常见并发症之一，肝硬化患者的TCP患病率高达76%～85%[1]。它发生的原因很多，包括肝脏病变、脾脏病变、免疫破坏、骨髓抑制以及血小板生成素（thrombopoietin，TPO）异常等[2]。TCP的严重程度会影响临床医师对肝硬化患者的病情评估和诊疗措施的选择，因此，如何管理肝硬化TCP成为临床医师的关注点之一。本文对肝硬化TCP的机制和诊疗作一综述，为此类患者的临床管理提供参考。
一、发病机制
肝硬化TCP是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制，包括血小板生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加等。
1．TPO减少：
TPO主要由肝实质细胞和肝窦内皮细胞在肝脏及骨髓、肾脏中产生，它调节巨核细胞的发育和成熟以及血小板的释放。肝硬化患者由于肝细胞破坏导致TPO分泌减少，TPO水平降低，成熟巨核细胞数量减少、血小板生成减少[3]。
2．病毒、药物等影响：
乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒可抑制人骨髓祖细胞的生长和分化，导致骨髓发育不良[4]，也可通过激活单核细胞-巨噬细胞系统和免疫系统抑制血小板生成并加速血小板过早破坏。长期大量饮酒可导致骨髓生态受损、骨髓干细胞线粒体功能紊乱、巨核细胞生成障碍和血小板凋亡。某些药物例如干扰素、利巴韦林、硫唑嘌呤以及部分抗菌药物亦可通过骨髓抑制引起血小板减少。
3．血小板抗体：
肝炎病毒感染可能产生抗血小板抗体，引起免疫性血小板破坏[5]，这在丙型肝炎患者中更多见[2]。
4．脾功能亢进：
肝硬化患者脾脏增大，脾内巨噬细胞数量增加，Toll样受体4过表达，使其处于活化状态，吞噬能力增强，增加了对血小板的破坏[6]。
5．血小板过度聚积：
门静脉高压引起脉管系统内剪切力增加，高剪切力状态下血管性血友病因子从球状构象转变为对血小板更具黏附性的长链构象，引起血小板过度聚集，也会使血小板破坏增加[7]。
6．血小板滞留在脾胀血管池：
门静脉高压导致脾脏血液回流受阻，脾脏瘀血肿大，滞留在脾脏血管池内的血小板数量增加，导致外周血PLT下降[6]。
7．血小板消耗增加：
纤维蛋白溶解增加，凝血和抑制因子产生减少，血管内凝血加速，导致血小板过度消耗。部分患者需要接受手术操作，如经肝动脉介入、局部消融、肝切除等，会增加出血风险，引起血小板消耗增加。
二、诊断与鉴别诊断
肝硬化TCP定义：因肝硬化或肝硬化相关治疗所致的PLT<100×109/L。TCP的严重程度分级标准参考美国国家癌症研究所的不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）。具体见表1。
通常当患者PLT>50×109/L时，出血症状较少见；PLT在25×109/L～50×109/L时，患者可表现为皮肤紫癜、瘀斑；PLT在10×109/L～25×109/L时，患者会因外伤而出血难止；PLT<10×109/L时，患者出现危及生命的出血风险增加。
血小板功能检测可用于辅助诊断血小板相关疾病及抗血小板凝集治疗疗效检测，常用检测指标包括：TPO水平、血栓弹力图、血小板抗体等。对疑难TCP患者推荐的基本评估和特殊实验室检查项目见表2。
血液系统疾病、免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤治疗、妊娠期特殊情况、输血等亦可引起血小板减少。临床诊疗中需详细了解患者血小板减少的背景，通过完善实验室检查进一步明确血小板减少的病因，进行鉴别和诊断。
三、管理
肝硬化TCP管理的主要目的是预防和治疗出血，避免影响相关治疗。PLT≥50×109/L是主要的干预目标值[8]，但肝硬化TCP往往非单一病因所致，且通常伴随凝血功能异常，导致出血和血栓栓塞风险同时增加[9,10]。因此，具体治疗方案的选择需在病因治疗基础上，根据肝硬化TCP的病因、病理生理机制和患者的风险获益进行综合决策，尽量避免非必要的升血小板治疗。
多项研究结果显示，肝硬化患者的PLT≥50×109/L时，极少出现自发性出血。如患者近期无需实施侵入性操作或手术，可仅针对其肝硬化的病因进行治疗。如病毒性肝炎所致的肝硬化TCP，大部分患者在有效抗病毒治疗后会有明显改善。在抗病毒治疗尚未起效期间，可考虑选用重组人TPO[11,12]或重组人白细胞介素-11[13]等促血小板生成类药物治疗。还可考虑做脾切除或脾栓塞治疗。
肝硬化患者常需做胸腔、腹腔、腰椎等部位的穿刺术。临床观察到这些穿刺术后的出血事件发生率极低，且出血风险主要与患者的临床状况相关[14,15,16]。即使PLT小于50×109 /L的情况下行穿刺术也很少出血[14] 。经皮肝活检在无门静脉高压症且PLT > 50×109 /L的患者中，出血风险约为0.6%[17,18] 。经颈静脉肝活检的出血率小于2%,主要表现为穿刺部位血肿[19,20]。
阿伐曲泊帕和芦曲泊帕两种血小板生成激动素可用于治疗肝病相关血小板减少症(hepatopathy-related thrombocytopenia，HRT )。研究显示肝硬化患者使用这两种药物后，其择期侵入性操作的出血风险大大降低[21]。
肝硬化患者内镜下静脉曲张结扎术的术后出血率为2.75%～7.33%[22,23]，出血主要与手术者的技术、晚期病情或门静脉高压有关。血小板<50×109 /L的患者，内镜下息肉切除术后即刻出血率达27.5%[24]。因此，对于需要接受消化内镜检查或内镜下治疗的HRT患者，诊治前要充分告知患者其潜在的出血风险。对于接受侵入性操作、手术及抗肿瘤药物治疗的HRT患者，建议参考表3中的血小板阈值，术前可给予重组人TPO[11,12]或重组人白细胞介素-11[13]等促血小板生成类药物治疗，以达到要求的PLT阈值，但需监测PLT，以免增加血栓形成风险。
乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒所致肝硬化合并免疫性TCP患者，给予糖皮质激素治疗可达到完全缓解或部分缓解[27]，但应同时进行抗病毒治疗[3]。
肝硬化并发脾功能亢进相关血小板减少可进行有创治疗，包括脾脏切除、部分脾动脉栓塞和热消融等。有创治疗可使这些患者获得相对长期的持续改善，改善时间与脾栓塞或消融的体积密切相关[28,29]，但术后并发症包括门静脉血栓、腹腔内出血、腹膜炎、脾脓肿、脾破裂等。因此，在实施治疗前，需充分评估患者的风险与获益，综合各学科意见，制定最佳治疗方案。应当注意，对于将来有接受肝移植计划的患者，最好不要进行脾切除术或脾动脉栓塞术，以免因诱发或加重门静脉系统血栓而影响肝移植手术的进行。
血小板输注是最快提升PLT的治疗措施，可用于各种病因及病理生理机制所致血小板减少[30]；鉴于其保存期短、临床供应紧缺及潜在输注风险等，建议仅用于有危及生命出血风险及需接受紧急手术患者[31]。导致血小板输注无效的原因通常有非免疫性因素和免疫性因素；针对非免疫性因素进行对症治疗或者排除病因，对明确诊断免疫性血小板输注无效患者，应申请血小板配型[32]。
此外，还可以根据血小板减少的严重程度及紧急性，在血小板输注、应用升血小板药物等治疗基础上，经中医辨证后可联合中医中药治疗。
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