抗菌药物β-内酰胺过敏那些事儿

1

快速诊断

过敏史；

反应特点（严重程度、反应延迟时间、所需治疗）；

反应开始的时间；

患者已能耐受的抗生素。

注意严重的非IgE反应：Steven-Johnson综合征、急性间质性肾炎、药疹嗜酸性粒细胞增多症全身性症状（DRESS）、溶血性贫血。在这些情况下，需要更加谨慎。

风险分层：

选择不会交叉过敏的抗生素。

2

药物反应类型

药物反应在严重程度和性质上差别很大。然而，患者很少会出现严重的非 IgE介导的免疫药物反应（如Steven Johnson综合征，急性间质性肾炎）。此类患者不应再次使用该药物或相关药物。

药物过敏反应传统上分为四种类型：

2.1

真实过敏反应（I型超敏反应，IgE介导）

临床表现：

起病迅速（一般为1h，特别是静脉给药；可能长达6h）。

轻度：荨麻疹；

更严重：血管性水肿、过敏反应（低血压、潮红、喘息、恶心/呕吐、腹痛、喘鸣）。

机制：

抗药物IgE抗体引起肥大细胞脱颗粒。

通常会导致这种症状的药物：

青霉素、头孢菌素。

诊断：

病史，皮肤测试，药物挑战。

治疗：

严重：肾上腺素，抗组胺，类固醇；今后避免使用药物和交叉过敏药物。如果必须使用该药物，可以进行脱敏治疗。

2.2

类过敏反应

临床表现：

与真正的过敏反应几乎相同，尽管不太容易引起休克；在输注药物期间或给药后立即发生（从不是延迟反应）。

机制：

药物直接刺激肥大细胞，引发炎症介质的释放。

通常会导致这种症状的药物：

万古霉素（红人综合征）；氟喹诺酮类药。

诊断：

基于场景的临床诊断。

治疗：

类似于过敏反应的治疗，但这些反应总体上不那么严重，通常只需要抗组胺。

并不是今后使用该药物的禁忌症!但是，给药的速度要慢一些。

2.3

血细胞减少症（II类超敏反应）

临床表现：

溶血性贫血或血小板减少，通常在3天内开始，但也可以延迟至两周。

机制：

IgG和补体介导的吞噬作用或细胞毒性。

通常会导致这种症状的药物：

青霉素、头孢菌素；磺胺类药；氨苯砜、利福平。

治疗：

类固醇和/或静脉注射免疫球蛋白；今后避免使用同类药物。

2.4

血清病样反应（SSLR）（III类超敏反应）

临床表现：

在成人中很少见；发烧、皮疹或关节痛；可能出现恶心、呕吐、腹泻；通常情况下，开始用药后1-3周；与真正的血清病不同，肾脏和肝脏受累是罕见的。

机制：

抗体-抗原复合物的产生。

通常会导致这种症状的药物：

青霉素，阿莫西林，头孢克洛，复方新诺明。

诊断：

皮肤活组织检查。

治疗：

严重者服用类固醇；一般来说，良性事件和未来的药物治疗不太可能导致复发。

2.5

斑丘疹（又称良性T细胞介导药物反应）

临床表现：

弥漫性斑丘疹，可能伴有嗜酸性粒细胞增多症；在治疗数天至数周后出现（通常为2周）。

机制：

涉及嗜酸性粒细胞的IV型细胞介导反应。

通常会导致这种症状的药物：

阿莫西林；磺胺类抗生素。

诊断：

通常仅凭病史和体格检查就能确定诊断；皮肤活检，在严重或混乱的情况下。

治疗：

抗组胺药或局部类固醇（严重者全身类固醇）；一般良性，视情况可用同一药物重新挑战。在某些情况下，甚至可以通过这种反应进行治疗，并仔细监测更严重的反应的发展。

2.6

急性间质性肾炎

临床表现：

急性肾损伤，有时伴有皮疹；通常发生在开始接触后3天至1个月之间。

机制：

IV型过敏。

通常会导致这种症状的药物：

半合成抗葡萄球菌青霉素（如奈夫西林、唑西林）氟喹诺酮类原料药、利福平。

诊断：

活性尿沉积物（如白细胞模型）；可见外周血嗜酸性粒细胞增多；肾活检可诊断。

治疗：

类固醇，可能还有免疫抑制剂；今后避免使用同类药物。

2.7

药物性肝损伤（DILI）

临床表现：

肝炎（通常胆红素显著升高）；可能有皮疹、发热或嗜酸性粒细胞增多症；暴露开始后1-12周发生。

机制：

T细胞免疫导致肝细胞裂解（IV类超敏反应）。

通常会导致这种症状的药物：

阿莫西林-克拉维酸；氟氯西林；TMZ；呋喃妥英，米诺环素，利福平。

诊断：

肝炎的实验室评估（通常诊断为排除）；严重者行肝活检。

治疗：

类固醇；今后避免使用同类药物。

2.8

药物反应性嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征（drug reaction eosinophilia and systemic symptoms syndrome ，DRESS）

临床表现：

开始用药后2-6周开始；发热、皮疹；外周嗜酸性粒细胞：淋巴结病或器官受累（通常是肝脏或肾脏）。

机制：

T细胞介导（iv型超敏反应）。

通常导致这种情况的药物：

万古霉素，所有的内酰胺抗生素；磺胺。

治疗：

重症患者使用类固醇；今后要避免使用同类药物。

2.9

急性全身性发疹性脓疱病（Acute Generalized Exanthematous Pustulosis ,AGEP）

临床表现：

在接触抗生素48h内开始；广泛的脓疱疹，具有非滤泡性无菌脓疱；发热、面部水肿；25%的患者有口腔受累；严重时可引起全身炎症和休克。

机制：

T 细胞刺激中性粒细胞炎症（IV型超敏）。

通常导致这种情况的药物：

氨基青霉素类，其他β -内酰胺类；

克林霉素、万古霉素；

氟喹诺酮类原料药,磺胺类药；

诊断：

病史、身体诊断、皮肤活检；

实验室常显示中性粒细胞，轻度嗜酸性粒细胞增多；

恢复后，补丁测试可以帮助确定病原体。

治疗：

严重者使用全身类固醇；今后要避免使用同类药物。

2.10

Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis,TEN）

临床表现：

发生在抗生素使用后4天至一个月；剥脱性皮疹，粘膜受累；SJS指的是更有限的形式；TEN是指大面积脱皮的患者。

机制：

CD8T细胞刺激角化细胞死亡（IV型超敏反应）。

通常导致这种情况的药物：

磺酰胺抗菌素；大环内酯类、氟喹诺酮类原料药；头孢菌素类药物与极低的严重皮肤不良反应（如Stevens-Johnson综合征）有关。

诊断：

病史，身体检查，皮肤活检；

治疗：

烧伤病房积极的支持性治疗；今后要避免使用同类药物。

3

过敏史

询问β-内酰胺不良反应史：

反应是什么时候发生的?

医生开了什么药，给药的途径是什么?

这种药物的适应症是什么?

使用这种药物或相关药物的疗程有多少?

在发生反应前接受了多少剂量?

最近一次用药后多久发生反应?

是否同时给药?

这种反应的本质是什么?

具体询问：

隆起，红斑，瘙痒性皮疹，每个病变通常持续24小时（荨麻疹）；

舌头、嘴巴、嘴唇或眼睛肿胀；

呼吸或血流动力学改变；

溃疡：口腔、嘴唇或眼睛的病变或溃疡；皮肤脱屑；

器官受累，如血液病、肾病或肝病；

关节痛（类似血清病反应）。

皮疹不是荨麻疹，是轻微的，或发病延迟。（轻度IV型反应）停止用药了吗?

是否寻求医疗救助?

反应是如何控制的?

症状持续了多久?

随后是否服用了同样的药物?如果有，会有什么反应吗?

这是一个详尽药物过敏史问诊的必要步骤，以确定“测试前的可能性”，以确定患者是否有临床意义的过敏。关键组成部分如下：

反应特点

体征和症状?

从暴露到发生过敏反应是否存在时间延迟?

IgE介导的过敏反应应在几分钟或几小时内发生。

需要控制药物反应的治疗?

过敏反应发生时是否有其他药物或疾病?

例如，用氨苄西林治疗单核细胞增多症通常会导致皮疹，而不是真正的过敏。

药物反应的时间和模式

过敏会随着时间的推移而消失。十多年后，对青霉素有阳性皮试反应的患者中有80%将不再会过敏；几十年后，童年时的“青霉素过敏史”就不那么令人担忧了；

近期反复发生的反应最需警惕。

病人能够耐受的抗生素

询问患者（和/或查看图表）以确定患者能够耐受哪些抗生素；

如果患者最近耐受了一种抗生素，这是强有力的证据，表明同样的抗生素（或相关的药物）将同样被耐受；

通常情况下，患者能够耐受青霉素，但“青霉素过敏”仍然存在于电子病历中。

4

为什么过敏带来伤害

超过3000万美国人被贴上了“青霉素过敏”的标签。这些患者中的大多数（>95%）实际上可以耐受青霉素；对抗生素过敏的担忧主要从两方面造成伤害：

1）抗生素疗效降低

β-内酰胺抗生素通常是最有效的（例如萘青霉素或头孢唑林对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌比万古霉素更有效）。

避免使用β-内酰胺抗生素会导致使用效果较差的抗生素（如万古霉素或克林霉素）进行治疗。

2）抗生素毒性增加

避免使用β-内酰胺抗生素会促进不必要的广谱药物的使用，这些药物通常具有更高的毒性（如导致艰难梭菌或耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染）。

这一现象的经典例子：

患有“青霉素过敏”的脓毒症患者可用三联抗生素鸡尾酒疗法（如万古霉素、甲硝唑和氨曲南）治疗，而不是单一的β-内酰胺治疗（如哌拉西林-他唑巴坦）。

肺炎患者伴“青霉素过敏”治疗选择氟喹诺酮。

5

基础知识和R1链

好消息：β-内酰胺抗生素通过IgE介导的过敏反应并不存在。

注：β-内酰胺结构和交叉反应性 β-内酰胺抗生素包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类。交叉反应可能通过核心-内酰胺环、相邻的噻唑烷（青霉素）或二氢噻嗪（头孢菌素）环，也可能通过侧链R1或R2基团（左图）发生。头孢菌素有R1和R2，青霉素只有R1，尽管机制不同，真正的交叉反应主要是基于R1侧链。IgE介导过敏患者的相同侧链构成最高风险。然而，药物交叉反应往往存在侧脸侧链相似但不完全相同。中间图示展示了青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单巴菌类之间的结构和交叉反应率。右侧详述了临床最重要的交叉反应性。

此前，人们认为患者是对β-内酰胺环的核心结构过敏。对核心β -内酰胺环过敏将是非常严重的问题，因为这意味着患者将对所有β -内酰胺抗生素过敏。

幸运的是，对核心β-内酰胺环结构的过敏反应似乎并不存在。因此，如果一个病人对一种β -内酰胺过敏，这并不意味着他们一定会对这类药物中的所有药物过敏。

发生在R1侧链IgE介导的过敏

患者实际上对个别β-内酰胺抗生素的R1侧链过敏。

β-内酰胺太小，无法与IgE结合。为了被免疫系统识别，它们必须附着在蛋白质上。

当β-内酰胺附着在蛋白质上时，R1侧链会伸出来。它在与抗体结合方面发挥着关键作用，从而驱动过敏反应。

这可能有点令人困惑：

对某些抗生素的过敏会与具有类似R1-侧链的抗生素发生交叉反应（如氨苄西林与某些第一代头孢菌素交叉过敏）。

一些抗生素有独特的侧链，与其他药物（如头孢唑林和头孢洛林）不交叉过敏。

确定交叉过敏的关键是R1侧链之间的结构相似性（不一定是特定抗生素的分类）。例如，氨曲南和头孢他啶具有相同的R1侧链，并具有交叉过敏（尽管属于β-内酰胺的不同类别）。

许多β-内酰胺的R1侧链如下所示。这为理解各种β -内酰胺的交叉反应性提供了背景知识。

“青霉素过敏”根本不存在!

“青霉素”一词指的是四类抗生素，如下图所示。

“青霉素过敏”是一个误导性和草率的术语，原因如下：

所有的青霉素都不是交叉过敏（例如哌拉西林似乎与青霉素-G不交叉过敏）。

一些青霉素类药物与非青霉素类药物（如阿莫西林和一些第一代头孢菌素类药物）交叉过敏。

当人们说到“青霉素过敏”时，他们通常指的是氨基青霉素过敏（对氨苄西林、青霉素G、青霉素VK以及早期一代头孢菌素包括头孢克洛、头孢氨苄、头孢拉定、头孢甘霉素的过敏）。

老实说，即使是“氨苄西林过敏”也可能是一个过于宽泛的术语，因为氨苄西林和阿莫西林可能不是交叉过敏。所以，可能有两种不同类型的氨基青霉素过敏。“头孢菌素过敏”也不存在。

6

青霉素皮试

皮试的好处

皮试对过敏很敏感（皮试阴性，青霉素可耐受的预测值为97-99%）。

包括广泛使用皮试在内的机构范围内的举措可以改善抗生素管理。

阴性的皮肤测试结果反驳了“青霉素过敏”，允许这个标签被删除而不会引起进一步的混淆。

皮试的缺点：

皮试仅用于青霉素过敏的临床验证（不用于其他抗生素）。

青霉素阴性过敏不排除对结构无关的β-内酰胺过敏（如氨基青霉素类、头孢菌素类或哌拉西林）。

许多医院都没有必要的原料。

皮试会造成时间延迟，并需要受过培训。

阳性结果的特异性尚不清楚。

在阳性结果的患者中，多达50%的人可能实际上能够耐受青霉素!

底线?

对于急性感染的危重病人来说，皮试在逻辑上不是可行的解决方案。

青霉素皮试越来越无关紧要，因为我们开始意识到天然青霉素实际上与很少的抗生素交叉过敏（即“青霉素过敏”不存在）。

例如，术前皮试被吹捧为一种允许患者接受头孢唑林作为围手术期预防的方法。但头孢唑林不会与青霉素交叉过敏!所以你不需要皮肤测试，你可以直接给头孢唑林。

7

分级挑战

一般概念

用于可能发生过敏反应，但发生的可能性不大时。

患者首先接触小剂量的药物，如果这是可以忍受的，就会不断增加剂量。

与青霉素皮试不同，这可以用任何静脉注射抗生素进行。

由于患者正在接受严格的监测，因此ED或ICU入院代表了实施分级挑战的机会。

理论上，插管患者是进行分级挑战最安全的环境，因为患者已经有了安全的气道。仅仅为了进行分级挑战而对患者进行插管是不值得的，但如果出于其他原因对患者进行插管，这可能会提高安全性。

如何执行分级挑战

关于如何实现这一点，目前还没有达成共识。

一种常见的方法是：在60分钟内缓慢注入剂量的10%，并密切观察。如果这是可耐受的，其余的剂量按通常的速率给予。

这对任何通过迷你袋注入的抗生素来说都是很容易做到的（大多数抗生素都是在危重疾病中使用的）。你实际上是在很低的输注速率下开始注射抗生素并仔细观察病人。如果一小时后没有任何变化，然后增加输液到正常速度。

这是免费的（不需要额外的材料）。

唯一的缺点是，这将推迟抗生素的服用大约一个小时。

8

脱敏

什么是脱敏?

已知过敏（或高度怀疑过敏）的患者逐渐暴露于不断增加的药物剂量。

过敏反应会发生，需要进行医学治疗。控制过敏反应后，再加药!

脱敏：故意引起过敏反应并通过它进行治疗。

分级挑战：测试过敏反应，如果发生反应就停止给药。

最终，对抗药物的IgE抗体耗尽，反应消退。现在病人可以耐受这种药物了。

然而，药物必须不断地给患者，以使脱敏工作。如果患者长时间停止接触，再次接触可能会引起过敏反应。

如何进行脱敏

必须仔细遵守严格的、经过验证的协议。

最初使用的抗生素剂量非常小，随着时间的推移逐渐增加（例如6-12h）。

如果发生过敏反应，抗生素的服用是暂时保持和反应治疗。一旦反应消退，就会使用额外的抗生素。

必须只在ICU或急诊科进行，有能力立即治疗过敏反应或血管性水肿。

脱敏作用

偶尔在一些特殊场合下应用特殊的抗生素。

随着对大多数抗生素之间缺乏交叉反应的了解的增加，目前已很少应用。

9

重症β-内酰胺过敏的一般治疗

对于大多数因急性感染而接受重症监护的患者来说，一般情况下不允许采用皮试或脱敏等复杂的方法。幸运的是，只要了解哪些抗生素是真正交叉过敏的，我们一般就可以选择安全有效的抗生素。

如前所述，交叉反应的程度远低于以前我们错误的认知。例如，没有所谓的对所有“青霉素过敏”。通过将交叉过敏药物细分，我们通常可以找到一种有效的抗生素，它不会与患者过敏的药物交叉过敏。

总的来说，由头孢菌素引起的过敏反应发生率大约比青霉素类低十倍。这可能反映了头孢菌素的分子结构不太可能分解并粘附在蛋白质上（这是青霉素引起IgE介导过敏反应的一个步骤）。然而，不同的药物引起过敏反应的可能性有很大差异。

重要的是要意识到过敏反应的风险从来都不是零，对任何病人或任何药物都是如此。对一种药物有过敏反应史的患者更有可能对其他药物产生过敏反应。类似的情况在临床上经常发生，我们的任务是尽可能地减少风险，但我们永远不可能达到零风险。事实上，试图实现零风险只会导致更多的伤害（例如，让患者服用万古霉素、氨曲南和左氧氟沙星的方案，这整体上带来了药物副作用伤害的风险增加!）

虽然氨基青霉素过敏常被等同于“青霉素过敏”，但青霉素G本身可能并不属于这一类。具体来说，有很多患者对氨基青霉素类过敏，但对青霉素G不过敏。

头孢唑林有一种独特的R -侧链，与其他β -内酰胺不会交叉过敏。

头孢唑林对青霉素过敏患者是安全的（或至少与任何其他抗生素一样安全；青霉素过敏的患者更有可能对任何抗生素过敏）。

纳夫西林似乎是一种独特的非过敏药物。几乎没有任何针对它的过敏反应的报告（可能只有一个）。

从结构上看，纳夫西林的R1侧链相当独特，与其他β -内酰胺不同。纳夫西林似乎与青霉素G或氨基青霉素不交叉过敏。

目前尚不清楚纳夫西林是否可能与其他半合成青霉素（如唑西林、氟氯西林）交叉过敏。

哌拉西林-他唑巴坦的结构与氨基青霉素类或头孢菌素类截然不同。这表明不会有交叉过敏。经证实对哌拉西林-他唑巴坦过敏的患者中，约15%同时对青霉素过敏，可能是多种独立药物过敏共存所致。大多数青霉素过敏患者可能耐受哌拉西林-他唑巴坦。

目前尚不清楚他唑巴坦是否可能与舒巴坦或克拉维酸交叉过敏。对氨苄西林-舒巴坦或阿莫西林-克拉维酸严重过敏史的患者应谨慎使用。

头孢他啶和阿兹曲南具有相同的R1侧链。这使得它们可以交叉过敏，尽管它们属于β -内酰胺抗生素的不同子类。

氨曲南历来被认为是安全的“β-内酰胺过敏”，但它实际上是与头孢他啶交叉反应。尽管如此，氨曲南确实有一个令人自豪的记录，可以安全地用于对各种其他β -内酰胺抗生素过敏的患者。

对于一些无法耐受头孢吡肟或其他三代头孢菌素的患者，头孢他啶可能是一种选择。

美罗培南似乎几乎不会引起过敏反应。

在结构上，美罗培南有一个短而几乎不存在的R1侧链。这就解释了为什么它不会引起过敏。

有证据支持对氨基青霉素类药物过敏史的患者使用美罗培南。

对于无数抗生素过敏的患者来说，美罗培南作为一个安全的广谱抗生素是一个非常好的选择；

亚胺培南-西司他丁可能与一些β -内酰胺抗生素发生交叉反应，很可能是由于其西司他丁成分。