戊型肝炎的抗病毒治疗

肝炎学苑专辑离床医学 2023-11-22

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戊型肝炎的抗病毒治疗

戊型肝炎在全球流行。引起人类戊型肝炎的HEV 属于戊型肝炎病毒科正戊型肝炎病毒属A 种，临床分离株主要是 1 ～ 4 基因型（HEV1 ～ 4 型）。大多数戊型肝炎病例为急性感染，具有自限性，预后好。但感染 HEV 也可能发展成预后较差的重症肝炎、爆发性肝衰竭等，对于免疫功能低下者感染 HEV 则可能发展为慢性感染。不同个体感染 HEV 后的临床表现、疾病发展及结局差异很大，有些情况下需要进行抗病毒治疗。

1 HEV 感染抗病毒治疗的适应证

1.1　急性戊型肝炎的治疗　

戊型肝炎通常为急性发病，临床表现与甲型肝炎相似，一般在 4 ～ 6 周内自愈，通常不需要抗病毒治疗。但是 HEV 感染也能引起急性肝衰竭和重症肝炎。研究发现，孕妇感染 HEV 1 型和 2 型易引起急性肝衰竭，病死率高达 25%。既往有研究表明，慢性肝病患者再感染 HEV，可使肝损伤加重，容易导致慢加急性肝衰竭、重症肝炎。目前，在一些经济较发达国家或地区以及我国，戊型肝炎主要由 HEV 3型和 4 型引起，患者趋向以中老年男性为主，由于大多数患有慢性肝病或其他慢性病，致使慢加急性肝衰竭、重症戊型肝炎和慢性肝炎的发生率增高。例如，Zhang 等对上海一家医院近年诊断为 HEV 感染的 512 例病例进行回顾性研究，结果表明有 215 例（42%，215/512）发展为肝衰竭或失代偿的重症肝炎， 45 例（8.2%，45/512）在3个月内死亡。另外，一些HEV感染者病程延长，在数周内感染者肝功能损伤加重，常见伴随胆汁淤积，形成亚急性重症肝炎。这些情况下，需要通过特异性的抗病毒治疗改善病情。

　　2011 年，Gerolami 等尝试对 1 例因 HEV 3型感染引起的急性重症戊型肝炎病例进行抗病毒治疗，3 周后检测到该患者的 HEV RNA 水平下降，转氨酶恢复正常。另有研究发现，对 1 例 HIV 感染者合并 HEV 3 型感染的急性重症戊型肝炎患者经抗病毒治疗后，HEV 迅速清除、肝功能恢复正常。目前，虽然还没有针对 HEV 感染的急性期患者进行抗病毒治疗的双盲试验研究报告，抗病毒治疗的作用尚无法准确评估，但是，许多学者认为对高危患者可以选择性地早期使用抗病毒药物治疗，以降低急性肝衰竭的发生率，降低发展为慢性感染的风险。而对于有重症肝炎倾向的高危患者，一些学者也认为在感染急性期进行抗病毒治疗可以起到预防作用。但值得注意的是，虽然感染 HEV 的孕妇出现肝衰竭的比例很高，但考虑抗病毒药物的致畸等毒性作用，并不主张孕妇进行早期抗病毒治疗。

1.2　慢性戊型肝炎的治疗　

慢性戊型肝炎是指患者血清和（或）粪便中 HEV RNA 持续阳性超过 3 个月，肝脏转氨酶持续高于正常水平。慢性 HEV 感染的形成与患者免疫状况有关，多因素分析发现使用免疫抑制剂（OR=1.87，95%CI：1.49 ～ 1.97）是形成慢性感染的主要原因。到目前为止，器官移植、恶性肿瘤、血液病、HIV感染及既往有慢性肝病等免疫力低下的人群，合并 HEV 感染后，均有发展为慢性感染的报道，其中接受实体器官移植的患者形成慢性戊型肝炎的报道最多。一项欧洲和美国的回顾性研究显示，85 例接受实体器官移植的患者感染 HEV 后，56 例发展为慢性戊型肝炎，发生率为 65.9%。最近有一项研究回顾性分析了来自欧洲多个国家的 50 例血液病合并戊型肝炎患者，发现其中 17 例（34%）患者发展为慢性戊型肝炎。2014 年，我国报道了首例由 HEV 4 型引起的慢性戊型肝炎。且随着对该领域研究的深入，现已知免疫功能低下者感染 HEV 4 型后与感染 HEV 3 型一样，也易导致慢性感染。

　　慢性戊型肝炎患者肝纤维化速度快，大约10%的患者在2年内形成肝硬化，病死率较高。因此，对于有形成慢性戊型肝炎倾向的患者和慢性戊型肝炎患者建议进行抗 HEV 治疗。目前普遍接受的慢性戊型肝炎的治疗策略是：首先考虑降低患者免疫抑制剂的使用剂量，在免疫抑制剂用量降低后 3 个月，如果病毒仍未清除，则应考虑使用抗病毒药物进行治疗；对于因存在器官排斥的高风险等情况而无法降低免疫抑制剂的使用剂量，应该及时使用抗病毒药物治疗。最近欧洲肝病研究会（European Association for the Study of the Liver, EASL）发布戊型肝炎诊疗实践指南，对慢性戊型肝炎的治疗给出了相似的建议。

2　戊型肝炎抗病毒治疗的方法和药物

2.1　降低免疫抑制的治疗方法　

宿主免疫功能低下是形成慢性 HEV 感染的主要原因。对于因其他疾病应用免疫抑制剂治疗的患者，首先需要考虑是否能够减少免疫抑制药物的使用剂量，特别是针对 T 细胞的药物。研究发现，在降低以 T细胞为主要靶点的免疫抑制药物的使用剂量后，约 30% 的合并慢性 HEV 感染的器官移植患者能够清除体内 HEV。我国曾报道了 1 例长期服用激素类药物的肾病患者，在没有应用抗病毒药物的情况下，从高剂量到低剂量逐渐停用激素的过程中，血清病毒滴度逐渐降低，停药后第 3 周其血清和粪便 HEV RNA 已转为阴性。对于器官移植受者，确诊 HEV 感染后，在免疫排异风险较低的情况下，应尽快减少免疫抑制剂的使用剂量，以利于病毒清除。

2.2 抗 HEV 的药物治疗　

经临床试验研究证实具有一定抗 HEV 作用的药物有下列 3 种。

2.2.1　利巴韦林　

利巴韦林是一种嘌呤核苷类似物，具有广谱的抗病毒活性，对多种 DNA 和RNA 病毒具有抑制作用。法国学者 Peron 等对曾用利巴韦林进行治疗的 21 例急性戊型肝炎患者进行回顾性分析，其中 9 例为重症急性戊型肝炎。利巴韦林的剂量范围为 600 ～ 1200 mg/d，治疗中位时间是 26 d，所有患者 HEV 均清除，转氨酶恢复到正常水平，但 2 例患者出现重度贫血，另有2 例既往有慢性肝病患者发展为肝衰竭而最终死亡。另一项回顾性研究中，12 例血液病合并急性HEV 感染的患者接受利巴韦林单药治疗，剂量为600 ～ 1000 mg/d，其中 9 例（75%，9/12）患者体内HEV被彻底清除，治疗中位时间为3个月，病毒清除时间的中位数为 30 d（10 ～ 60 d）。多项研究表明利巴韦林短期治疗能够有效清除 HEV 病毒血症，对于预防和治疗急性肝衰竭和重症肝炎总体有效。

　　Kamar 等曾开展了一项大规模随访研究，用利巴韦林单药对接受器官移植合并 HEV 慢性感染的患者进行治疗，剂量范围为 29 ～ 1200 mg/d，平均剂量 600 mg/d，疗程 3 ～ 6 个月，结果显示，95% 患者能够清除病毒，因此利巴韦林对治疗慢性 HEV 感染效果良好。也有其他研究尝试用利巴韦林治疗慢性戊型肝炎，治疗时间 1 ～ 18 个月，能使大多数患者清除病毒，尤其是对实体器官移植患者的治疗效果明显。EASL 在关于戊型肝炎的治疗指南中建议，免疫抑制降低后未能清除HEV的患者，使用利巴韦林单药治疗3～6个月。

　　然而，利巴韦林治疗并不是对所有患者都有效，有些患者延长治疗时间或与索非布韦等其他抗病毒药物联合应用，仍然不能清除 HEV。研究发现一些 HEV 的变异毒株对利巴韦林具有抗药性，这可能是利巴韦林治疗失败的原因，但现在不清楚抗药变异毒株的出现是否与使用利巴韦林有关。另一个值得注意的问题是，贫血是利巴韦林导致的不良反应之一，所以并不是所有的慢性戊型肝炎患者都能接受利巴韦林治疗。在Kamar 等的研究中，因为出现贫血，应用利巴韦林治疗的患者中分别有 54% 和 12% 需要使用促红细胞生成素和接受输血，29% 的患者需要减少利巴韦林的剂量。

2.2.2　聚乙二醇干扰素　

聚乙二醇干扰素 -α（pegylated interferon-alpha, Peg-IFN-α）是一种免疫调节剂，具有广谱抗病毒作用，在临床上用于治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。有学者曾尝试用 Peg-IFN-α 单药或者和利巴韦林联合对肝、肾移植等合并戊型肝炎的患者进行治疗，结果显示，Peg-IFN-α治疗能够清除患者体内的 HEV。体外研究也表明 IFN 对 HEV 具有抗病毒活性，但不同类型、不同亚类 IFN 抗 HEV 的活性不同，IFN-α 2a 和 2b对 HEV 的抑制活性最高，此外，HEV 的不同基因型病毒株对 IFN 的敏感度也有一定差异。

　　利用Peg-IFN-α治疗慢性戊型肝炎的剂量范围通常是90～180 µg/周，用药时间为3～8个月。对于接受器官移植的患者，由于 IFN 的免疫刺激作用，可能会增加急性移植排斥反应风险。EASL及英国移植协会关于治疗 HEV 感染的指导方针中均建议肝脏移植患者行利巴韦林治疗失败后可以尝试用 Peg-IFN-α 进行治疗，但不建议其他实体器官移植患者使用 IFN 治疗，接受心、肺、胰腺和肾等器官移植的患者要避免应用 IFN。

2.2.3　索非布韦　

索非布韦是一种尿苷核苷酸类似物，为核苷类聚合酶抑制剂，2013 年首先在美国上市用于治疗慢性丙型肝炎，具有“泛基因型”抗 HCV 作用。体外实验显示索非布韦能抑制 HEV复制，与利巴韦林联合使用可增加抗病毒效果，但索非布韦临床治疗戊型肝炎的效果还不确定。使用索非布韦治疗慢性戊型肝炎研究结果显示，治疗效果差异较大，使用索非布韦后只有少部分患者体内 HEV 得到完全清除。

3 抗 HEV 新药物的研发

　　目前戊型肝炎的治疗措施有限，药物又有一定的不良反应，迫切需要更好的抗 HEV 药物和方法。目前，抗HEV药物的研发主要采用了两种方法。一种是药物再利用的方法，即利用现有抗病毒药物，评估其抗 HEV 的作用；另一种方法是筛选新药物，检测新的化学物质、新合成的化合物及植物提取物，筛选具有抗 HEV 作用的药物。经体内外筛选实验现已发现多种药物具有抗 HEV 作用，其中 Silvestrol 和 IFN-λ1-3 的抗 HEV 作用已经过体内实验证实，有待进一步临床试验研究，可望成为治疗戊型肝炎的有效方法。

　　此外，有学者开展了免疫治疗方法的研究。德国学者 Soon 等鉴定出具有 HEV 特异性抗原表位的 T 细胞受体（T cell receptor, TCRs）的CD8 + T 细胞，并利用新一代测序方法测定 TCRs的蛋白序列，将编码这些特异性 TCRs 的 mRNA定向导入通过 TCR 识别的 T 淋巴细胞中，实验证明这种 TCRs 工程 T 细胞具有识别 HEV 特异性表位和介导杀伤靶细胞的能力。这种方法可使患者的免疫细胞具有识别病毒特异性表位的能力，具有潜在临床应用价值。

4 总结与展望

来源于传染病信息,2021,06:565-568

作者陈来印,郭庭煜,刘书兰,耿坤静,耿彦生

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