评估感染性休克患者液体反应性的方法
与其他类型的循环性休克相似，感染性休克的特点是外周灌注不足，因此组织供氧不足。人们普遍认为，静脉输液可改善器官灌注并逆转细胞缺氧。这种信念在感染性休克的早期阶段可能是有效的，一些早期的研究和国际建议（Surviving Sepsis Campaign）支持这一观点。液体推注背后的生理学原理是它会导致血管内容量扩张。根据 Frank-Starling 原理，增加左心室舒张末期容积（即前负荷）会增加每搏输出量（SV），从而改善器官灌注。这种机制一直有效，直到达到最佳前负荷。然而，感染性休克的病理生理学很复杂，包括分布性和心源性成分。在外周水平，脓毒症的炎症过程会损害内皮糖萼并增加小血管通透性。这导致液体渗漏到间质隔室、器官水肿和外周灌注进一步恶化。液体过负荷会对这些过程产生负面影响。
此外，已经处于 Starling 曲线平坦部分的患者心脏前负荷增加可能会使已经受损的心脏功能恶化 。因此，由于毛细血管血流分布异常和心脏功能受损，容量扩张可导致外周和中央循环进一步受损。据估计，只有一半的脓毒症患者对输液有反应。最近的几项研究表明，脓毒症患者的液体超负荷与器官功能障碍、机械通气时间和重症监护病房 (ICU) 停留时间延长以及更高的死亡率有关。
考虑到这些最近关于感染性休克中液体超负荷的报告，评估哪些患者将从液体输注中受益至关重要。多年来，液体管理的优化一直基于生命体征评估、实验室检查（血清乳酸水平、混合静脉血氧饱和度）、体格检查和心脏前负荷的静态评估，如中心静脉压 (CVP) 和肺毛细管楔压 (PCWP) 。然而，其中一些变量未能可靠地预测对液体负荷的血流动力学反应 。
相比之下，已经提出了“动态”指标来评估前负荷反应性。这种方法包括诱导心脏前负荷的变化以及测量其对 SV 的影响。
因此，这样的测量必须满足两个条件。首先，必须有用于评估 SV 或与 SV 相关的其他变量的床边方法。其次，必须挑战心脏前负荷。后者可以通过液体刺激或机械通气期间的心肺相互作用获得。在这篇综述中，我们描述了几种用于评估 SV 的方法，这些方法目前用于临床实践，并提供液体反应性 (FR) 的静态和动态指标。此外，我们指出了可能导致血流动力学引导的液体限制性治疗的方法，这些治疗将防止脓毒症患者的液体超负荷。
几种具有不同侵入性的方法可用于估计 SV。根据 Geerts 等人的说法，最佳方法应该是“准确、精确、独立于操作员、快速响应、无创、连续、易于使用、廉价和安全”。然而，标准方法，包括 Fick 和指示剂稀释技术，需要侵入性肺动脉导管。在临床中，允许间歇性心输出量 (CO) 监测的 Swan-Ganz 导管多年来一直被用作参考。其更新的版本提供连续的 CO 测量，基于连续肺热稀释技术。少量热能被输送到血液中，并由肺动脉中的热敏电阻检测。因为温度变化很小，测量广泛使用平均技术。因此，CO (SV) 的显示值是 5 分钟周期内的平均值，而不是逐搏测量值 。该方法被描述为“连续但不是瞬时的”，可能不适合评估液体挑战对 SV 的短期影响。此外，Swan-Ganz 导管的安全性和成本效益最近受到质疑。
因此，侵入性较小的监测选项已广受欢迎。经肺热稀释法 (TPTD) 是上述肺动脉导管插入术的改进，其中冷盐水被注入中心静脉而不是右心房，并且在全身动脉而不是肺动脉中测量血液温度。TPTD 比 Swan-Ganz 导管更容易实施；然而，测量结果可能不太准确。其他微创监测选项基于动脉波形分析；它们被称为脉冲轮廓分析或脉冲功率分析。它们通常仍需要外周动脉通路，其中一些使用校准的方法需要额外的中心静脉导管。然后将来自外周的动脉压力脉动放入其中一种算法以拟合主动脉压力模型，并进一步从中心压力变量转换为容积变量（即 SV）。根据使用的算法和校准方法，不同制造商制造的设备具有不同的精度或趋势能力。使用这种间接方法并需要外部校准的系统包括 PiCCO 系统（Pulsion Medical Systems，德国慕尼黑）和 EV1000 VolumeView 监视器（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA），均使用 TPTD 进行校准。另一种设备 LiDCO Plus 系统（LiDCO，Cambridge，UK）利用锂丸指示剂稀释法测量 CO。
使用自动校准的系统，软件根据患者的身高、体重和性别计算个体主动脉顺应性和全身血管阻力，包括 FloTrac 传感器（Edwards Lifesciences，Irvine，CA，USA）和 ProAQT/Pulsioflex（Pulsion Medical Systems，慕尼黑，德国） ）。自动校准系统在估计 CI 的绝对值时不可靠，尤其是在像脓毒症这样的高动力条件下。他们跟踪液体诱导和去甲肾上腺素诱导的 CI 变化的能力似乎不能令人满意。然而，在较新的设备中，随着算法的改进，有一个明显的趋势是提高准确性。同时，外部校准的系统具有更好的准确性，即使使用血管加压药会显著改变动脉张力。
另一种实时微创连续测量 SV (CO) 是食道多普勒监测（例如，ODM+，Deltex Medical，Chichester，UK）。插入远端食道的单向连续波多普勒传感器探头测量降主动脉中的血流。类似的方法可以通过经胸多普勒超声心动图完全无创。为了测量 SV，血流速度（通常在主动脉瓣下方的流出道中采样）必须在整个心跳（速度时间积分，VTI）上积分并乘以左心室流出道的横截面积（ LVOT）。由于通常 LVOT 不随时间变化，因此 VTI 的任何变化都与心脏 SV 的变化严格成比例。18-22 cm的 VTI 反映了正常的心脏收缩力 。 目前正在研究的其他完全非侵入性方法基于不同的测量技术，例如脉搏血氧仪波形的动态变化（Masimo，Irvine，USA），脉搏波传播时间分析（esCCO，Nihon Kohden，日本），连续无创动脉压技术（NICCI，Getinge，瑞典），动脉压波形无创分析（Clear Sight，Edwards Lifesciences，Irvine，USA），以及经胸阻抗和生物反应分析（Starling Fluid Management System，Baxter International ，迪尔菲尔德，美国）。后一种方法基于这样的假设，即心动周期期间主动脉血容量的波动会引起胸部电导率的变化。在施加低幅度高频电流后，这些变化可以通过皮肤电极检测到。分析穿过胸腔的电流的频率调制和信号相移可以估计 SV 。在生物反应的指导下，脓毒症患者的初始液体复苏与较低的液体平衡和更好的结果相关。
FR 的概念是基于这样的假设，即输液可以通过增加心脏 SV 来增加外周灌注。使用上述评估 SV 的方法之一，可以进行心脏前负荷挑战。通常，可以区分两种不同的挑战前负荷的技术（图 1）。第一种是基于循环容量的“外部”（通过静脉输液）或“内部”（血容量的置换）扩张，这会增加心脏前负荷。后者可以通过被动抬腿 (PLR) 或呼气末闭塞测试 (EEOT) 来实现。第二种技术依赖于机械通气期间心肺相互作用引起的前负荷的周期性变化。该组可进一步分为测量体积（即 SV）、压力。 传统上，液体挑战是通过在不到 30 分钟内快速给予 250-500 mL 液体 (7 mL/kg) 。SV (CO) 增加 15% 表明 FR 。修改后的当前建议包括较低的初始液体容积 (4 mL/kg) 和更短的输注时间 (5–10 分钟) 。评估应在推注结束后 1 分钟进行 ，因为只有一半的液体反应者会持续存在长期影响 。在感染性休克的早期阶段经常重复这样的挑战会迅速导致不受控制的液体过负荷。为了尽量减少这种影响，有人提出了一种微量液体挑战，即在 1 分钟内给予 100 ml液体。SV 增加 5% 预测 FR 具有良好的可靠性（表 1）。反应液体推注，可以监测几个指标，例如 SV，及其几种衍生标准，例如 CO、心脏指数 (CI)、VTI 和呼气末二氧化碳 (EtCO2) 。后者在稳定的代谢条件和恒定的每分钟通气量下对 CO 波动敏感 。已证明液体推注后 EtCO2 增加 2 mmHg (5%) 或更多可以诊断 FR 。另一项研究报告说，VTI 增加超过 10% 可以预测微量液体挑战后的 FR 。
PLR 是通过将患者从 45 度半卧头仰卧位倾斜到 45 度仰卧位或通过从水平位置被动抬起腿来执行的。这种操作将多达 300 mL 的血液从下肢和腹部转移到胸腔内 并引起心脏前负荷的显著变化。它可以在自主呼吸或机械通气的患者中实施，并且通常可以重复[。该方法已在众多研究中得到验证 ，已被拯救脓毒症运动推荐，并得到欧洲重症监护医学会的评估 。然而，PLR 的血流动力学效应持续约 1 分钟，需要快速有效的评估。
在 PLR 期间评估 FR 的最可靠方法是那些连续测量间接（例如，基于脉冲轮廓分析）或直接（例如，超声心动图）几个指标的方法，例如 CO、CI 或 SV 。PLR 之后的 FR 可以通过其中一项指数增加 10% 来确定（表 1）。腹内高压增加会降低 PLR 的可信度的建议仍然存在争议。然而，这种方法在头部外伤患者中是禁忌的，并且在使用弹性压力袜的患者中不可靠。需要注意的是，在半卧位进行 PLR 时，血压传感器必须与心脏保持在固定水平。如果技术难度大，然后可以在患者仰卧位（抬起腿之前）开始操作；这被认为同样足够。
EEOT 是另一种不需要输液来临时增加前负荷和评估 FR 的技术。它只能在机械通气的患者中进行，这些患者的心脏前负荷被胸内正压周期性地分散。在呼气末期将这种效应中断至少 12 秒会导致静脉回流 (VR) 增加，从而导致 SV 增加；然而，其他研究表明 15 秒时的呼气阶段较长。FR 的 SV 变化阈值为 5%（表 1），无论呼吸机设置和 CO (SV) 测量方法如何，EEOT 的准确性已被最近的一项荟萃分析证实。如先前的研究 所示，在俯卧位进行测试时，可靠性可能会受到影响。 避免不必要的液体扩张来评估 FR 所采取的方法，是基于机械通气期间的心肺相互作用来评估参数。在机械通气期间，心脏功能的流量和压力衍生变量的变化，例如 SV 变化 (SVV)、脉压变化 (PPV) 和收缩压变化 (SPV) ，被认为是患者在 Frank-Starling 曲线上的当前位置。通气期间由呼吸机引起的胸内压升高会降低右心室前负荷，该前负荷会进一步传递到左心室并导致左心室 SV（和主动脉压力）降低。因此，循环正压通气可以作为一种刺激性测试来评估 SV 及其替代指标的变化。
SVV 是通过分析动脉压力波形的脉搏轮廓得出的左心室 SV 的间接测量值。通常，脉搏分析是通过动脉线获得的。然而，也可以使用其他方法，例如体积钳光电体积描记法，但可靠性较低 。由于在几个呼吸周期内全身血管阻力相对恒定，因此 SV 的变化直接反映在动脉脉压变化中。因此，基于压力变化的其他参数对预测 FR 很有用。
PPV 是脉压的最大值和最小值之间的差值与这两个值的平均值之比，并以百分比表示。一些研究表明，PPV 在 FR 预测中可能优于 SVV ，而另一些研究则发现了相反的关系。这可能归因于测量方法，即 PPV 直接评估动脉压，而 SVV 反映了从脉搏轮廓得出的 SV 的间接测量。传统上，两个参数的值均高于 13-14% 可识别 FR。如何解释 10% 到 14% 之间的 PPV 值的方法仍然存在争议。之前的一项荟萃分析发现，PPV 的中位阈值为 12%（四分位距：10-13%），敏感性为 0.88，特异性为 0.89 。作者得出结论，PPV > 13% 表明 FR，而 PPV < 10% 表示液体反应迟钝。然而，最近一项描述 FR 预测因子操作性能的荟萃分析表明，PPV 阈值为 10%，SVV 阈值为 12%（表 1）。在微液体挑战期间，从初始值下降 1-2% 也证明了预测 FR 的良好能力 。
第二个压力动态参数是 SPV。减少静脉回流的正压吸气会减少右心室舒张末期容积，从而降低 SV。这种右心室 SV 的降低会在由于肺血管传输时间而导致几个心跳的相位滞后后降低左心室舒张末期容积。这导致左心室 SV 降低，并呼气阶段变得明显。因此，左心室 SV 在吸气时最大，而在正压通气时呼气时最小。在到期结束时，它达到一个平台值（基线）。这种现象可以计算 SPV，SPV 定义为一次机械呼吸期间最大和最小收缩压值之间的差异 。它由两个组成部分的总和构成：Δup（最大收缩动脉压减去呼气末期动脉收缩压[基线]）和 ∆down（呼气末期收缩动脉压[基线]减去最小收缩期动脉压）。Δdown 反映了由于胸内压增加导致的左心室射血量减少。已经发现 Δdown > 5 mmHg 是 FR 的可靠预测指标（表 1）。不建议只解释没有其成分的 SPV，因为它的增加可能是由 Δdown 的增加或 Δup 的增加引起的。Δdown 的增加表明血容量不足，而 Δup 的增加（并且没有 Δdown）表明血容量过多或充血性心力衰竭；因此，禁止进一步的液体负荷 。SPV 通常是手动确定的，
上述基于肺心相互作用的动态测量仅适用于少数 ICU 患者，包括机械通气、无自主呼吸、镇静、窦性心律、肺顺应性正常、正常腹内压和正常的右心功能 。低潮气量 (TV) 通气似乎没有限制。最近的荟萃分析显示，即使在低 TV（即 < 8 mL/kg）的情况下，SVV 和 PPV 也具有良好的性能，并且 PEEP 和驱动压都不会影响测量值 。然而，其他评论和研究表明，准确的 FR 预测需要高 TV潮气量。当使用低 TV 通风时，还建议进行潮气量挑战。这被描述为 TV 的短暂（持续 1 分钟）增加（从 6 mL/kg 到 8 mL/kg）。PPV 的变化大于 3.5% 或 SVV 的变化大于 2.5% 可以高精度预测 FR 。SVV 和 PPV 在使用正性肌力药物和血管加压药支持的患者中也不太准确 。这可能是由于血管舒缩张力增加，即动脉弹性和顺应性增加，从而使假设的算法变量无效 。另一方面，诸如测量方法（Swan-Ganz 热稀释法而不是经肺热稀释法）、使用的阈值（低而不是高）和危重患者的选择（心血管术后和感染性休克患者而不是手术患者）等因素可能会提高 SVV 和 PPV 的操作性能。
总之，观察到关于 SVV 和 PPV 在感染性休克中的有用性的相互矛盾的结果。首先，只有少数 ICU 患者符合纳入标准，例如没有自主呼吸 。其次，在这组患者中根据定义使用血管加压药支持。尽管如此，一些研究表明这些方法是可行的 并且具有良好的操作性能。在自主呼吸患者的某些情况下，它们也可能是可靠的 。然而，其他研究认为它们不太准确 并表明了一种谨慎的方法。因此，建议进行额外的研究。
机械通气期间的肺心相互作用也表现为 IVC 直径的变化。然而，它的测量具有与这组测量中的其他变量类似的局限性（例如，需要高 TV 或无自主呼吸活动）。此外，先前描述的 IVC 扩张指数≥ 18% 作为 FR 的预测因子在脓毒症患者中是不可靠的。
静态变量：在不测量每搏输出量的情况下增加前负荷并不能预测液体反应性
如前所述，已明确确定 CVP 和 PCWP 等静态参数与 FR 无关。尽管如此，它们在全球多个临床环境中用于 FR 评估仍然很常见。关于围绕这一概念的争议的有趣事实和轶事可以在其他地方找到。然而，一些与静态参数相关的生理考虑值得一提。根据 Frank-Starling 机制，心脏向前泵送的血液与返回心脏的血液一样多。返回的血液量称为静脉回流 (VR)。Guyton 理论指出，前负荷取决于容量血管和心脏右心房之间的压力梯度。容量血管是主要位于内脏区域的静脉，构成体内最大的血容量储存器。容量（内脏）静脉中的压力称为“平均全身压力”（MSP）。CVP 反映右心房的压力。实际 VR 的计算公式如下：VR = (MSP − CVP)/SVR，其中 SVR 为全身血管阻力。MSP 主要受容量血管中的血容量和该血管区域的交感神经张力调节 。内脏循环中包含的不对血管壁施加压力的血液容积称为非张力容积，并充当维持 VR 的血库。任何对血管壁施加力的容积都称为张力容积，它决定了 MSP。交感神经张力的增加（例如，由于使用血管升压药）导致内脏血管床收缩，并使非张力容积转变为张力容积。最后，MSP 的增加导致 VR 的增加。这种机制解释了为什么使用血管加压药可以在手术期间快速影响几种动态测量，例如 PPV 或 SVV，而无需任何液体推注。
为了达到最佳的VR和CO，MSP和CVP之间的梯度必须尽可能的高。这正是在CVP较低时获得的。这一理论解释表明，CVP 和 VR 之间的关联性较差 。因此，如果 VR 等于 CO，那么 CVP 也一定是 CO 的不良指标。最重要的是，即使假设 CVP 指示前负荷，它也肯定不能回答患者处于 Frank-Starling 曲线的哪一部分。从实际的角度来看，这意味着在液体负荷后 CVP 的大幅增加表明曲线的相对平坦的部分和收缩力的降低。相反，导致心脏收缩力增加的 CVP 变化很小或没有变化，表明对液体负荷的积极反应。因此，由于液体推注引起的 CVP 变化应与 SV（或 CO）变化一起评估。如果没有这种测量，CVP 的增加仅表明前负荷增加，但反应仍然未知。因此，由于液体挑战引起的 CVP 变化提供了关于其对 SV 影响的假设和不可靠的信息。
PCWP 提供左心房压力的间接测量。PCWP 与 CVP 有类似的局限性，多项研究表明该变量无法预测 FR 。出于同样的原因，目前另一个现代容积变量，提供了关于心脏前负荷的可靠信息，即心脏四个心室的舒张末期容积（全心舒张末期容积；GEDV），未能评估 FR 。总之，上述静态参数是 FR 的不良预测指标。然而，它们仍然提供有关心脏前负荷（而不是前负荷反应性）的一些信息，并且可以在有限的范围内指导液体管理：低值可能表明 CO 增加的机会更大，以响应液体， 并且大量增加有助于决定何时停止输液 。结论
大多数感染性休克患者对液体无反应，其中许多人经历液体超负荷 [。在这种情况下，有关感染性休克早期液体管理的国际建议目前存在争议，而有关感染性休克后期的建议尚未明确定义。同时，已经开发了许多评估FR的方法。这些方法是可行和安全的，并成功地指导了脓毒症患者液体负荷的限制（ANDROMEDA 试验）。当使用 FR 时，它们还与较低的净液体平衡、减少对肾脏替代治疗和机械通气的需求以及缩短脓毒症患者的住院时间有关（FRESH 试验）。
然而，并非所有预测 FR 的方法都适用于感染性休克。CVP 等静态测量在预测 FR 方面的价值有限，一些权威机构主张停止使用它们。然而，它们在心脏前负荷的初始评估中仍然有效 。相比之下，基于心脏前负荷挑战的动态测量和越来越受欢迎的 SV 评估似乎更准确。SV 及其衍生物通过不同的连续心脏监测方法（基于脉搏轮廓分析的微创或经食道多普勒和基于生物电抗的无创程序）或间歇性方法（如超声心动图经胸 VTI 测量）进行评估。一方面，后一种方法需要技术技能并且耗时。另一方面，由于常见的自主呼吸、机械通气期间的低 TV 和血管加压药支持的使用，对预测 FR 的心肺相互作用的评估在感染性休克患者中受到限制。因此，应谨慎解释它们，并应考虑其他临床变量。基于大容量的经典流体挑战很容易导致脓毒症期间的液体过负荷。微流体挑战是一种解决方案，但它需要准确的方法来评估 SV（或 CO）。本次综述中提到的两种方法，PLR 和 EEOT，安全且易于执行。PLR 更通用，可应用于多种临床场景，包括 ICU 以外的场景。EEOT 在机械通气的患者中进行。两者最大的优点如下：它们是准确的，经常可以重复，
总之，液体治疗应以现有的预测 FR 方法为指导进行血流动力学。按照Satterwhite的说法，"我们应首先考虑识别患者是否为无液体反应性，而不是将他们贴上液体反应性的标签，可能有助于减少下意识的进行再一次的液体输注，并最终达到改善疗效的目的"，在输液前仔细评估脓毒症患者的输液益处应成为日常临床实践。
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