Frank-Starling曲线与容量管理
引用：杜微,刘大为.Frank-Starling曲线与容量管理[J].中国实用内科杂志,2015,35(11):887-890+896.
Frank-Starling 定律是指静脉回心血量提供给心脏前负荷的多少决定心脏每搏输出量。影响曲线的因素包括心室前负荷、心肌收缩力、心室后负荷、体位因素、体温等。从生理学角度Frank-Starling 曲线和静脉回流曲线相对位置决定患者有无容量反应性。在临床中，判断患者的容量状态是否在曲线的上升支的方法包括容量负荷试验、基于心肺相互关系理论衍生参数，和自体模拟输液等方法。容量管理的流程是基于Frank-Starling 曲线内涵而衍生的容量复苏的“金三角”，该方法使复苏效果最大化，同时最大程度减少容量过负荷导致的副反。
Frank-Starling 定律是Frank 和Starling 等做的开创性研究，指静脉回心血量提供给心脏前负荷的多少决定心脏每搏输出量(SV)。研究阐述了离体心脏肌纤维初长度与受到的张力反应呈正相关，心肌纤维在心室充盈牵拉下，收缩前被牵拉的长度越长，心肌收缩力越大；从心脏整体而言，心室舒张末容积越大，心室收缩力越大，心室收缩时做功越多，SV也越大；也就是“心肌收缩产生的能量是心肌纤维初长度的函数”，根据这种机制描述的心功能曲线被称之为Frank-Starling 曲线。如果其他因素不变，随着心脏前负荷的改变，SV 会沿同一条Frank-Starling 曲线移动。前负荷即心室舒张时心室接受静脉回心血量的多少，受以下因素的影响：(1) 心室舒张充盈时间( 心室舒张期- 等容舒张期)，故当心率明显增快时，舒张充盈时间缩短，心室充盈减少，进而SV 降低。(2)静脉回流速度：如果心室舒张充盈时间固定，静脉回流速度越快，静脉回流量越大，心室前负荷越高；所有影响静脉回流相关因素如体位、胸腔内压力等因素均可影响。(4) 心室顺应性：心室在单位压力作用下引起的容积改变大小。在心室舒张末期压力- 容积比(EDPVR) 通常代表心室顺应性，指心肌随应力而改变长度的特性，心室顺应性取决于心肌自身结构所决定的被动伸展和心室壁厚度。
心肌收缩的过程是一个能量转换的过程，包括心肌细胞兴奋- 收缩偶连，心肌收缩力的改变会直接改变曲线的形态，心肌收缩力增强，会使曲线向上向左移位，反之亦然。心肌收缩力仅指心肌收缩的能力，这是一个独立于心率、心脏前负荷与心脏后负荷的指标，换句话说，心肌收缩力是指心肌细胞在不受前负荷及后负荷等因素影响下心肌的收缩功能状态。心肌收缩力增强时，心肌细胞收缩的强度增加，收缩的速度增快，心室收缩期做功增加，如果其他影响因素不变，SV 增加。在心室压力容积曲线中，收缩末期压力- 容积比(ESPVR) 能够反应心肌收缩力的变化，对于每个心动周期，心室压力和容积的最大比值均在收缩末期这一点，并不受心脏前后负荷的影响及心率的影响，这是目前最常用的反应心肌收缩力的指标。
心室后负荷过度增加会导致Frank-Starling 曲线向右向下移位，当主动脉压力增加时，心脏射血速度和时间均下降，心肌需要更长的舒张时间来获得足够的充盈，通过Frank-Starling 机制增加前负荷来代偿后负荷增加造成的SV 下降。正常生理状态下人直立位比平卧位心输出量(CO) 降低约1 L/min，同时伴随混合静脉血氧饱和度(SvO2) 约低10%，这提示人直立时，约70% 的血容量位于心脏水平以下。这种伴随体位改变发生的血管内容量再分配是因为血管树中静脉压力不随膈的相对位置改变而改变，近年有研究显示，人体容量的中位分布点在盆腔或者腹腔。
有研究发现，加热人体皮肤会导致局部皮肤血管扩张，皮肤获得越来越多的血液灌注产生全身血容量的再分配，大循环血容量减少，心脏前负荷减少，但同时还伴有Frank-Starling 曲线斜率的改变，使得上升支变得更陡峭。这意味着体温升高，患者的心功能会增强，但另一方面，如果循环内容量本处于低位水平，如果再伴随体温上升，心脏前负荷减低会导致SV 的明显下降。1.2 Frank-Starling 曲线和静脉回流曲线相对位置决定容量反应性 在Frank-Starling 定律被发现后，Guyton 等推论：正常血液循环并不完全依赖心脏维持循环，还有一种“后面的力量”将血液送回心脏，心脏泵功能仅产生“前面的力量”射出与推送回心脏相等量的血液。所谓“后面的力量”指静脉系统的张力，静脉是容量血管，储备了人体大部分血液并具有一定的舒张功能，产生体循环平均充盈压，且和右房压之间产生了静脉压力梯度，从而推动静脉血由外周循环回心脏。静脉回流曲线和Frank-Starling 曲线的交点在横坐标对应右房压，纵坐标对应CO( 图1)，在静脉回流系统中，右房压是后向压力。
图1 Frank-Starling曲线和静脉回流曲线相对位置决定容量反应
注:Pra为右心房压;Pms为平均体循环充盈压;CO为心输出量
从图1中可以看出，如输注一定量的液体( 扩容使患者从A 点移动到B 点)，如果心脏有容量反应性，那么平均体循环充盈压增加超过右房压的增加( 图1a)，如果心脏没有容量反应性，平均体循环充盈压增加大致等于右房压的增加( 图1b)。液体治疗最主要的是有关容量反应性的判断，也就是在单位时间内输入一定量的液体后CO 是否随之上升，通常有容量反应性的判断标准是单次给予500mL液体，CO 上升15%。
(1) 机械通气时利用SV周期性变化，基于心肺相互关系理论衍生参数：如每搏变异率(SVV)、脉压变异率(PPV)、收缩压变异率(SPV)、右房压变异率( △ RAP)、脉搏血氧饱和度波形容积变异度(PVI)、主动脉峰值血流速变异率( △ Peak)、下腔静脉随呼吸膨胀指数(dIVC) 等。这些参数利用在机械通气时，呼吸对胸腔压力产生周期性影响进而对前负荷产生周期性影响，模拟Frank-Starling曲线移动来判断容量反应性。其基本原理是正压通气吸气相肺泡充气导致肺泡周围小血管床受压，对肺毛细血管床起到挤压作用，相对增加左心室前负荷；同时胸腔压力上升，静脉回流减少，右心室前负荷减低，而数个心动周期后这种前负荷减低的影响传导至呼气相，这种心脏前负荷伴随呼吸周期的改变能否带来SV 的改变可以较准确的预测容量反应性。但是在临床中必须注意临床使用上述参数受限的几种情况：自主呼吸活动的存在、心律失常、低潮气量和低肺顺应性。
(2) 自体模拟输液判断方法。判断容量反应性常用方法有被动抬腿试验(PLR)、呼气末阻断试验(EEO) 等。PLR 对容量反应性的预测很有价值，具有可逆性、可重复性、不需额外增加容量、不受自主呼吸和心律失常等因素影响。其原理是将患者下肢静脉内储存容量作为容量负荷试验的液体，并观察是否伴有Frank-Starling 曲线纵坐标SV 上升。但其短效性( 最大效应发生在试验开始后30~90 s) 既增加了试验的安全性同时又对临床实时监测SV 的变化提出了更高的要求，需利用如超声或者PiCCO 等装置对SV 的实施监测甚至呼气末CO2 的变化等方法辅助应用，但并不推荐仅依赖动脉血压对PLR 进行判断。此外，体位变化幅度增加会提高PLR 的灵敏性，如从半坐位改变体位至下肢抬高45°优于从平卧位至下肢抬高45°。但PLR 也有其使用受限性，如患者因特殊病理状态不允许体位改变( 如手术进行中、髋关节脱位、颅脑外伤等)，或者患者腹腔内高压时PLR 应用受限。EEO 试验是一种在机械通气时，同样是基于心肺相互关系而模拟自身输液的方法，假设在规律的正压通气过程中，在呼气暂停15 s 会增加静脉回流量，这是预测容量反应性的基础。这种方法同样不受存在心律失常、自主呼吸、低潮气量、急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 患者肺顺应性低等情况得影响。2.2 扩容治疗的流程方法——容量复苏的“金三角” 容量复苏是休克治疗的基本方法，也是复苏过程中首先进行的措施。容量复苏三角是血流动力学治疗过程中最常用的指标构成容量复苏框架，是基于Frank-Starling 曲线内涵而衍生的定量指导复苏的流程。该框架能够使复苏效果最大化，同时最大程度减少液体输入导致的副反应( 图2)。
图2 容量复苏的金三角
2.2.1 复苏由三角的顶点进入，确定组织灌注是否满意，这是决定是否需要进行复苏的先决条件，通常以乳酸是否正常来代表，三角顶点参数的选择也可以用其他组织灌注参数来代替。
2.2.2 第一步确定中心静脉压(CVP) 是否在安全范围，如果在安全范围(<1.06~1.60 kPa) 可进行输液，使CVP 达到1.06~1.60 kPa，当CVP 达标并稳定一段时间后，查看乳酸水平。如果乳酸水平恢复正常或者乳酸清除率>30%，实现容量复苏目标。此后应努力维持使乳酸降至正常的最低CVP，并控制出入平衡。
2.2.3 如果乳酸高于安全范围，此时应检查CVP 升高的原因，尤其是非容量因素导致的CVP 升高，如呼吸机设置不合理、气胸、心包填塞等，努力尽快去除这些因素后再进行容量复苏。
2.2.4 如果没有其他导致CVP 升高的原因存在，或者原因无法立即去除，则进入三角的另一顶点——容量反应性。方法同前文所述，如果有容量反应性，则说明还可继续利用Frank-Starling 曲线的容量潜力，扩容后仍可增加CO，容量复苏继续进行。此时监测应回到三角顶点，查看乳酸水平，如果乳酸水平恢复正常或者乳酸清除率>30%，实现容量复苏目标。此后应努力维持使乳酸降至正常的最低CVP，并控制出入平衡。
2.2.5 如果容量反应性阴性，但乳酸仍未达标，提示继续补液不能增加CO。此时，Frank-Starling 曲线的最大代偿已经发挥，临床需要停止扩容，考虑其他改变Frank-Starling 曲线使其向上向左移位的方法。
2.2.6 停止容量复苏后，一定要继续监测CVP，努力使CVP 保持在维持组织灌注的最低的水平。降低CVP 的其他方法如降低胸腹腔压力、改善心脏顺应性、调整最佳呼吸机条件等，当这些循环做功环境改变后，容量反应性常可再次出现阳性，如有需要，临床继续复苏。
3 处于Frank-Starling 曲线平台支的液体管理策略近年有研究变化健康受试者体位，包括头低位、仰卧位、头高位各个角度连续变化，可见平卧位时SV 或者CO 最高，头高位时如SV 与CO 下降比值，但受试者改变体位从平卧位至90°头低位，可见舒张末容积增加16%，但是SV 下降12%，这似乎告诉我们Frank-Starling曲线“有下降支”真实存在而且是生理现象。而事实是Frank-Starling 曲线没有下降支，如果容量负荷过重右心室扩张，右心室舒张末容积增加会导致心包压力上升，通过心包压力的传导，影响左心室的舒张充盈，进而减少左室前负荷导致最终SV下降。在临床中常可见充血性心衰患者降低全身血容量后，降低右房压及右心室容积后，可见SV 上升，这并不是因为“Frank-Starling 曲线有下降支”，而是通过降低右心室容积，降低心包腔压力，从而改善左心室舒张，使得LVEDV 增加，进而SV 增加。
尽管Frank-Starling 曲线在平台期无下降支，但这不意味着给患者输注的液体量可以无限多且无害。在休克早期，积极的液体复苏满足组织灌注的需要，而在休克恢复期，在维持组织灌注需要的前提下，较低CVP 有利于器官功能的保护，我们需要寻找最佳CVP。最有力的证据是the Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT) 这一里程碑研究，以维持压力前负荷为分组标准。研究将ARDS 患者分为限制性液体组[CVP<0.53 kPa，肺动脉楔压(PAWP)<1.06 kPa]和开放性液体组(CVP 1.33~1.86 kPa，PAWP 1.86~2.39 kPa)，结果发现次要临床终点氧合指数、肺损伤评分、脱离机械通气时间、住ICU 时间差异均有统计学意义。同样在术后患者中，以压力前负荷高低作为分组标准的研究也证实了上述结论。危重患者可能因静脉内静水压力升高使静脉液体离开循环系统进入组织间隙形成组织间液，叠加毛细血管渗漏因素，大量组织间液积聚造成组织器官水肿，静脉压力升高，血流灌注压下降，从而使得器官血流灌注减少，肺和肾脏均有类似原理。此时大量补液既不能增加SV，又会进一步降低器官灌注。很多研究证明，容量过负荷增加肾脏替代治疗(RRT) 需求，急性肾损伤(AKI) 的发生率越高，AKI 的病死率越高。
危重患者如果长期处于Frank-Starling 曲线平台支势必造成器官水肿、灌注下降，容量过负荷时液体管理策略其实也适用于前述“金三角”策略，寻找维持满足组织灌注的最低CVP，始终寻找在Frank-Starling 曲线上最佳( 最低) 前负荷点，并控制出入平衡。寻找最佳CVP 需要快速准确，同样也需避免由此而带来的医源性前负荷不足，这需要根据患者前期病情变化对脱水速度要有一定的预估性，无论是使用利尿剂还是给予连续肾脏替代疗法(CRRT) 脱水治疗，重症患者体内累积液体能否快速清除且能维持血流动力学稳定这和患者的疾病类型有密切关系，患者处于不同病理生理学状态，脱水速度不同：(1) 心肾综合征时，大量液体积聚在循环内，且心脏处于液体过负荷状态，必须第一时间脱水，同时患者可以从快速脱水中获益。(2) 单纯肾功能衰竭如AKI 时，脱水速度较前者略缓，患者既需快速治疗液体积聚导致静水压升高肺水肿，同时需维持循环内容量，评估血流动力学耐受度。(3)AKI 合并脓毒症时，累积液体量既存在于循环内，又分布在组织间隙，循环内容量过负荷脱水速度应快，但组织间隙累积液体脱水速度需谨慎评估。(4) 感染性休克时，患者体内累积了大量液体，但以组织间隙为主，脱水必须在早期复苏阶段完成后，脱水亦须充分保障循环内容量，脱水速度在以上4 种情况中最慢。
总之，Frank-Starling 定律在重症患者液体治疗中的指导地位是举足轻重的，既古老又年轻，在新技术新理念层出不穷的今天仍实时考量着重症医生对休克患者液体管理的能力。灵活的掌握及精细化运用Starling 定律是重症患者液体治疗的主旋律。
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