高脂血症诱发的急性胰腺炎如何诊治？

高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia, HTG)是急性胰腺炎的重要病因。临床上尽早识别高甘油三酯血症性胰腺炎(HTG-induced pancreatitis, HTGP)对恰当治疗和预防进一步发作很重要。

本内容将总结急性HTGP的病因、临床特点和治疗。

HTG定义为空腹血清甘油三酯(triglyceride, TG)>150mg/dL(1.7mmol/L)。

根据甘油三酯升高程度，HTG可分为：

●轻度(150-199mg/dL，即1.7-2.2mmol/L)

●中度(200-999mg/dL，即2.3-11.2mmol/L)

●重度(1000-1999mg/dL，即11.3-22.5mmol/L)

●极重度(≥2000mg/dL，即>22.6mmol/L)

当血清甘油三酯>1000mg/dL(11.3mmol/L)时，将HTG认定为急性胰腺炎的一个重大危险因素。

患病率 

在所有急性胰腺炎病例中HTGP占1%-14%，在妊娠期胰腺炎病例中HTGP多达56%。HTGP患者和其他原因导致胰腺炎的患者间具有人口统计学差异。

例如，某前瞻性研究纳入了400例急性胰腺炎连续病例，结果发现HTGP患者的年龄更小(44岁 vs 52岁)，主要为男性(65% vs 45%)，肥胖比例更高(57% vs 34%)，糖尿病比例也更高(38% vs 17%)。

急性胰腺炎的发生风险 

轻度HTG有较低的急性胰腺炎风险。

如果血清甘油三酯超过500mg/dL(5.6mmol/L)，该风险会进行性增加；

如果超过1000mg/dL(11.3mmol/L)，该风险会明显增。

当血清甘油三酯>1000mg/dL(11.3mmol/L)时，发生急性胰腺炎的风险约为5%，

当血清甘油三酯>2000mg/dL(22.6mmol/L)时，风险为10%-20%。

原发性(遗传性)和继发性的脂蛋白代谢疾病都与HTGP相关。

原发性高甘油三酯血症 

Ⅰ型(乳糜微粒水平升高)、Ⅳ型[极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)水平升高]和Ⅴ型(乳糜微粒和VLDL水平均升高)血脂异常与急性胰腺炎风险增加和重度HTG相关。

Ⅰ型血脂异常也称家族性乳糜微粒血症

常出现于婴儿期，由常染色体隐性遗传的脂蛋白脂肪酶缺乏引起。

Ⅰ型血脂异常患者可在没有恶化因素时发生急性胰腺炎。

相比之下，若没有环境或激素促成因素，Ⅳ和Ⅴ型血脂异常患者的血清甘油三酯升高程度则不足以造成急性胰腺炎。

Ⅳ型血脂异常也称为家族性HTG或家族性混合型高脂血症

这是一种复杂的遗传疾病，多个易感基因与环境因素相互作用，促成了该表型。诱发HTG的致病性遗传变异与该表型并不严格相关，新的基因和变异仍有待发现。患者通常表现为成人期急性胰腺炎。

Ⅴ型血脂异常也称原发性混合型HTG

与Ⅰ型血脂异常相似，同样具有高水平的急性胰腺炎风险，但这是一种患病率更高的复杂遗传疾病，通常出现在成人期。

遗传性脂质代谢疾病将单独详细讨论。

继发性高甘油三酯血症 

有多种情况可升高甘油三酯，导致HTGP。

●糖尿病

糖尿病(1型和2型)控制不佳和糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)可诱发HTGP。

DKA中的胰腺炎通常伴有重度代谢性酸中毒，后者以血清pH值低(<7.1)和阴离子间隙高为特点。

DKA发作期间可出现血清甘油三酯水平显著升高。胰岛素缺乏导致脂肪组织发生脂解作用，从而释放游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)。

FFA向肝脏的输送增加导致高水平的VLDL输出，加上外周组织的脂蛋白脂肪酶受抑，一同引起HTG。

●药物

补充雌激素和使用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬可升高血清甘油三酯水平。

其他可升高血清甘油三酯的药物包括：氯米芬、蛋白酶抑制剂、抗逆转录病毒药、丙泊酚、奥氮平，米氮平、维A酸类、噻嗪类利尿剂及β受体阻滞剂。

●妊娠

虽然妊娠可引起血清甘油三酯上升且在妊娠晚期达最高峰，但总血清甘油三酯只在极少数时候会超过300mg/dL(3.3mmol/L)，而这一浓度不足以引发急性胰腺炎。

已有非遗传性、非家族性的妊娠诱导性HTG病例报道，但极为少见。

大多数发生于妊娠期的HTGP病例都可归因于潜在的家族性HTG。

●酒精

尚不清楚酒精是直接引起HTGP，还是加重潜在的遗传性高脂血症。酒精以剂量依赖性方式升高血清甘油三酯浓度。

在一项纳入约8000例受试者的研究中，随着每日饮酒量从3标准杯增到至少9标准杯，血清甘油三酯浓度高于227mg/dL(2.5mmol/L)的比例从8%上升到20%。

大多数情况下，饮酒造成的甘油三酯升高是暂时性的，很可能只是一个附带现象，而非胰腺炎的病因。

●甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症患者可发生HTG，罕见情况下可严重到足以导致HTGP。

甘油三酯本身似乎并不具有毒性。实际上，甘油三酯经胰脂肪酶分解为有毒的FFA才是急性胰腺炎期间出现脂毒性的原因。

因此，HTG患者中急性胰腺炎的严重程度既取决于胰腺炎自身造成的炎症反应，还取决于甘油三酯水解所致脂毒性造成的损伤。

大多数情况下，HTG是暂时性的，在2-3日内恢复到接近正常水平，具体时间取决于病因。

然而，重度或极重度HTG合并高脂肪酶水平(>正常上限的3倍)的患者存在极高水平的FFA，并可在急性胰腺炎、FFA对Toll样受体(toll-like receptor, TLR)2与TLR4的直接激活以及直接脂毒性的作用下进一步并发全身性炎症。

虽然尚无明确的生物标志物可确定甘油三酯水平正常时与急性胰腺炎无关的脂毒性效应，但数项研究在重症病例中发现了血钙水平下降。

临床表现

HTGP的首发表现与其他原因所致急性胰腺炎相似，均为持续的剧烈上腹疼痛、恶心和呕吐。

大多数HTGP成人患者在40多岁出现症状。然而，存在某些遗传性HTG(如，Ⅰ型高脂血症)的患者可在儿童期早期或青春期发生急性胰腺炎。

HTGP患者可能有提示潜在HTG的体征，包括持续性高乳糜微粒血症所致手臂伸侧、腿部伸侧、臀部和背部的发疹性黄瘤，以及脂肪浸润引起的肝脾肿大。

甘油三酯浓度超过4000mg/dL(45mmol/L)的患者可能发生视网膜脂血症。

在这种情况下，由于大乳糜微粒对光的散射，视网膜微动脉和微静脉会呈淡粉色，眼底本身常常也会如此。

视力不受影响，而且视网膜脂血症可随甘油三酯水平的下降而逆转。

相比于其他原因导致的胰腺炎，HTGP患者容易出现重度胰腺炎。

一项队列研究纳入了400例急性胰腺炎连续患者，其中210例在就诊72小时内测量了甘油三酯，结果显示86例存在HTG。该研究发现，HTG患者比甘油三酯正常的患者更可能存在持续性器官衰竭(40% vs 17%)。

甘油三酯升高的程度与急性胰腺炎的严重程度相关，但其他因素也可能影响急性胰腺炎的严重程度，例如胰脂肪酶活性、血清FFA清除效率及基础胰腺损伤的严重程度。

一项回顾性研究纳入了1539例急性胰腺炎患者，其中461例(30%)甘油三酯水平升高，结果发现，重度急性胰腺炎的发生率随甘油三酯水平升高而增加。

在112例重度或极重度HTG患者中，32例患者(29%)发生了急性坏死性液体积聚，39例患者(35%)发生了胰腺坏死。而且，持续性器官衰竭、多器官衰竭和持续性全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)患者的比例随HTG程度的增加而增加。

实验室检查结果

对于有HTG危险因素的急性胰腺炎患者，应疑诊HTGP。

HTG的危险因素包括：

糖尿病控制不佳、酗酒、肥胖、妊娠、既往胰腺炎，以及HTG的个人史或家族史。

血清甘油三酯>1000mg/dL(11.2mmol/L)时，HTG才能被认为是急性胰腺炎的潜在病因。

诊断HTG患者的急性胰腺炎与诊断其他病因所致急性胰腺炎相同，要求存在下述3项标准中至少2项：

急性发作持续性剧烈上腹疼痛(常辐射至背部)，血清脂肪酶或淀粉酶升到≥正常上限的3倍，以及影像学检查(增强CT、MRI或经腹超声检查)发现急性胰腺炎的典型表现。

HTGP患者的治疗包括治疗急性胰腺炎和降低血清甘油三酯，目的是预防坏死性胰腺炎和器官衰竭。

急性胰腺炎的治疗

 急性胰腺炎患者的初始治疗为支持治疗，包括液体复苏、疼痛控制和营养支持。

高甘油三酯血症的初始治疗

HTGP患者中棘手的特征包括：

●低钙血症的征象

●乳酸酸中毒

●全身炎症反应加重的征象(2个或更多)：

•体温>38.5°C或<35.0°C

•心率>90次/min

•呼吸频率>20次/min或PaCO2<32mmHg

•白细胞计数>12,000/mL、<4000/mL或未成熟(带状)白细胞>10%

●器官功能障碍或多器官衰竭加重的征象，由针对器官功能障碍的改良Marshall评分界定

若没有条件开展血浆分离置换或患者不能耐受该治疗，我们会给予静脉胰岛素。

血浆分离置换

血浆分离置换是指通过医疗设备分离出血液的某些成分，然后将剩余成分回输入人体的过程。

TPE是HTGP患者血浆分离置换的首选方式。其过程涉及去除患者的血浆，再用胶体溶液(如，白蛋白或血浆)置换。

我们使用枸橼酸盐而非肝素作为抗凝剂，并且会尽快启动血浆分离置换。然而，尽早启动的益处尚未被一致证实。

一项纳入103例患者、共计111次HTGP发作的观察性队列研究发现，相比于肝素，在血浆置换期间使用枸橼酸盐抗凝具有显著更低的死亡率(1% vs 11%)。

枸橼酸盐抗凝是生存的一项独立预测指标。

目前缺乏在HTGP患者中比较TPE置换液(白蛋白 vs 新鲜冰冻血浆)的研究。

由于目前对血浆分离置换还有很多担忧(包括其成本、可及性和效果)，我们只对特定的重度HTGP患者使用血浆分离置换。

TPE降低急性HTGP严重程度或减少其他重要临床终点(如，死亡)的效果尚未确定。

此外，支持对HTGP患者应用血浆分离置换的证据来自于观察性研究，尚缺乏随机试验。

一项研究比较了20例接受TPE治疗者与历史对照的结局，发现标准治疗与TPE在死亡率和全身性并发症方面的差异无统计学意义。

胰岛素 

虽然胰岛素可降低甘油三酯水平，但在与重度HTG相关的重度急性胰腺炎患者中，胰岛素治疗是为了逆转应激引起的脂肪细胞释放脂肪酸，促进脂肪细胞内的甘油三酯生成，以及促进胰岛素敏感细胞中的脂肪酸代谢，而且往往是在有糖尿病和外周胰岛素抵抗的情况下。

为逆转这种情况下的中间代谢，我们使用DKA典型的胰岛素治疗方案，以维持静脉内胰岛素高水平并防止发生低血糖。

我们通常以0.1-0.3U/(kg·h)的速度开始静脉输注普通胰岛素，同时密切监测血糖水平。对于血糖水平为150-200mg/dL的患者，我们会另外输注5%葡萄糖溶液以预防由胰岛素输注引起的低血糖。

据报道，多种胰岛素方案可在3.5-4日内将甘油三酯水平降至500mg/dL(5.6mmol/L)以下。

与皮下胰岛素相比，静脉胰岛素可能对重度HTGP患者更有效，也更容易调整剂量。研究发现，不管有无2型糖尿病，持续静脉输注胰岛素对重度HTGP患者有效。

强度更大的胰岛素治疗还可能改善某些重度急性HTGP患者的结局，不过还需开展更多设计良好的研究。

胰岛素可通过增强脂蛋白脂肪酶活性而降低血清甘油三酯水平，该酶可使乳糜微粒和VLDL加速代谢为甘油和FFA。

胰岛素也可抑制脂肪细胞中的激素敏感性脂肪酶，该酶是分解脂肪细胞甘油三酯并释放FFA进入血液循环的关键酶。

因为HTGP常见于糖尿病控制不佳的患者，所以胰岛素既可降低血糖，也可降低甘油三酯。

治疗的监测和持续时间

●在接受血浆分离置换治疗的患者中，每个置换周期后都应测量甘油三酯。我们持续使用血浆分离置换直到甘油三酯<500mg/dL(5.6mmol/L)。

一项病例系列研究纳入了7例患者，平均甘油三酯水平为1407mg/dL(15.8mmol/L)，结果发现，一次血浆置换后，平均甘油三酯水平下降至683mg/dL(降幅51%)。

在另一项病例报道中，3日单纯血浆分离置换后，甘油三酯水平从2410mg/dL(27.2mmol/L)下降至138mg/dL(1.5mmol/L)。

●在接受静脉胰岛素治疗的患者中，应每12小时监测一次甘油三酯水平。还应每小时测量一次血糖，并根据测量结果调整胰岛素/5%葡萄糖溶液的输注。

当甘油三酯<500mg/dL(5.6mmol/L；通常在数日内即可达到)，则应停止静脉胰岛素。

高甘油三酯血症的长期治疗 

可通过将血清甘油三酯降至200mg/dL(<2.2mmol/L)而预防HTG患者发生急性胰腺炎。

在急性胰腺炎患者中，维持甘油三酯水平低于500mg/dL(5.6mmol/L)可促进临床改善。

一旦甘油三酯水平<500mg/dL(5.6mmol/L)，HTGP患者需接受长期治疗以预防急性胰腺炎复发和HTG的其他并发症。治疗内容包括药物治疗和膳食脂肪限制。

其他非药物干预措施包括：肥胖患者减肥、有氧运动、避免使用浓缩糖和升高血清甘油三酯的药物，以及糖尿病患者严格控制血糖。

对于急性胰腺炎初次发作后恢复的患者，尤其是不依从膳食调整和口服药物治疗的患者，采用定期血浆分离置换进行持续治疗获得了一些成功。然而，现有数据不足以常规推荐这种方法。

●肝素

肝素对HTGP患者的作用存在争议。

已有人单独采用肝素或联合胰岛素来降低甘油三酯。

我们不采用肝素治疗HTGP患者，因为其降甘油三酯的效果是暂时性的，可能因FFA而引起脂毒性，并可增加出血风险。肝素可刺激内皮释放脂蛋白脂肪酶进入血液循环。

然而，HTGP中的毒性物质是FFA，通过刺激甘油三酯转化为FFA来降低甘油三酯可能会加重脂毒性。肝素最初会导致循环中的脂蛋白脂肪酶上升，但紧接着肝脏对脂蛋白脂肪酶的降解会增加。这会促使血浆中的脂蛋白脂肪酶储备被进一步消耗，导致乳糜微粒水平上升。

●血液滤过

在一项随机试验中，66例在症状发作后3日内就诊的HTGP患者被分配接受早期高容量血液滤过，或接受低分子量肝素联合胰岛素。

早期高容量血液滤过比胰岛素治疗更早地引起甘油三酯降至500mg/dL(5.6mmol/L)以下。

然而，两组在临床结局间的差异并无统计学意义，包括局部胰腺并发症或对手术干预的需求。